ALK基因突变的三六九：靶向药物有效时间真有差别
非小细胞肺癌中的肺腺癌是靶向治疗比较多的癌种类型，其中ALK基因突变在这个癌种类型中比例是5%-8%，未吸烟、女性和年轻的肺癌患者，往往这个基因突变频率比较大。
癌度前几天做了一期直播，讲述了：《癌战》里的抗癌英雄是真实的还是虚构的，大家一块温习了ALK基因阳性突变的肺癌的治疗。天高月黑的那天，我讲述了很多秘密的干货，您可以从微信号知识店铺进去观看回放。
同样是ALK基因突变，为何有的病人克唑替尼可以吃很久，而有的病人很快耐药了？ALK基因突变也会有三六九等吗？癌度今天的这个文章就给您编译一条《lung cancer》的文献。
我简单概述下ALK这个基因，关于更详细的信息，建议您听上面的抗癌故事去学习。
ALK基因是间变性淋巴瘤激酶，该基因中中间断开为两截，与EML4等其他基因融合，成为了一个ALK-EML4融合基因，驱动细胞恶性增殖失控。一般治疗的药物是一代克唑替尼、AP26113、色瑞替尼、艾乐替尼和劳拉替尼（3922）。
但是一直被大家忽视的是，ALK基因可以与EML4之外的其他基因也发生融合，即便是ALK与EML4发生融合也有不同的融合位点，形象地表述来说两者接头做坏事，交接的地方不同就可能导致对靶向药物应答的时间不同。
这项研究入组了96名ALK阳性突变的晚期肺腺癌病人，都使用了克唑替尼治疗。其中60名病人使用二代基因测序技术评估了ALK的变体形式。也就是ALK跟谁形成了融合基因？在哪个位置两个基因发生了融合？
如上图所示，60名ALK阳性可评估的肺癌患者，59名是腺癌，1名是鳞癌。ALK基因最常见的融合伴侣基因是EML4，49名病人是EML4与ALK发生融合，占比是81.67%。其他的融合伴侣基因是KLC1、EPS15、PRKARIA，占比是18.33%。“ALK-EML4融合”的病人与“非ALK-EML4融合”的病人，两类人在无进展生存时间和对克唑替尼治疗应答率上没有显著区别。
EML4和ALK中最常见的突变亚体是3a/b，占比是三分一左右（33.34%）。EML4-ALK突变体1和突变体2分别占比23.33%和15%。EML4-ALK融合的罕见类型和非EML4-ALK的类型占比10%和18.33%。60名患者的中位无进展生存时间是14.1个月。
为什么要将ALK基因分为那么多类别呢？这是有道理的，请看上面这个图，ALK-EML4的第2型的突变体使用克唑替尼获益最好，20个病人的平均无进展生存时间PFS是34.53个月。其他类型的突变亚型都是十几个月左右，跟这个是没有办法比较的。
我们将EML4-ALK的不同变体单独拿出来比较，仍然可以看到这里的趋势是很明显的。
如上图所示，V1与非V1变体，V3与非V3变体的无进展生存时间都差别不大，但是EML4-ALK的V2变体与非V2变体的无进展生存时间是区别的很开的。这个就是差距。另外该研究也表明，如果患者存在TP53突变，则使用克唑替尼时的无进展生存期也较短。
事情讲到这里并没有结束，现在需要回答大家一个问题，怎么判断病人的ALK融合基因突变是不是V2亚型啊，这个一定是需要做二代基因检测才能分辨出来的，使用免疫组化、原文免疫荧光杂交（FISH）只能判断是有ALK发生融合，但是判断不出来ALK的突变亚型。
如上图所示EML4-ALK的V2亚型，EML4的基因片段更长，不过它的融合位点与V1看起来似乎是一样的。
究竟如何判断ALK-EML4的融合突变形式是V2还是非V2型的，请打电话给负责基因检测的公司产品经理或技术支持，他们负责做这个工作。
而且也只有基因公司的技术人员可以分析得出来，因此选购基因检测产品的时候，您甚至可以给他们看这个文章，询问他们是否可以分辨ALK突变的亚型，这也算是他们技术能力的一个评估指标。
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参考文献：
Yan Li, et al., Response to Crizotinib in Advanced ALK-rearranged Non-Small Cell Lung Cancers with Different ALK-fusion Variants，Lung Cancer,2018
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