案例分享：对化疗免疫治疗完全应答的晚期结直肠癌案例
过去十年中，靶向治疗的发展将晚期结肠癌的中位总生存期从12个月提高到30个月。
来自癌症基因组图谱的最新数据已经确定了结肠癌不同亚型相关致癌通路，比如错配修复（MMR）缺陷的超突变表型。这种表型可能由遗传性MMR缺陷（如Lynch综合症）导致，也可能是由体细胞突变或其他表观遗传现象（包括基因启动子甲基化导致基因沉默）导致的散发型癌症。
随着我们对结肠癌生物学认识的加深，也为靶向治疗提供了机会。
微卫星的不稳定性，无论是截短还是扩增都能在20％的结肠癌早期和5%的晚期患者中观察到。高度的微卫星不稳定性（MSI-H）往往与高突变负荷有关。由MMR缺陷引发的结肠癌大多数继发于体细胞突变，其中少数源自种系突变，如Lynch综合症。与Lynch综合症相关的4个基因分别是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。
MLH1甲基化引起MMR的散发性缺陷，从而导致MMR通路缺失。MSI增加了细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的识别，并且与稳定的微卫星肿瘤相比具有更好的预后。免疫监视在结肠癌调控中起到重要作用。
肿瘤免疫检查点的失调肿瘤可能有助于免疫抵抗机制的形成。两种免疫检查点抑制剂，CTLA4和PD-1抗体，可增加MSI-H的结肠癌中的免疫应答。
尽管大多数晚期结肠癌患者往往不会受益于免疫检查点抑制剂的单一药物治疗，但II期临床研究结果显示，单用纳武单抗或派姆单抗治疗患者的疾病控制率达到了70％。
派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab）相继被批准用于MMR缺陷（dMMR）癌症患者。
结肠癌的免疫治疗或可配合5-氟尿嘧啶（5-FU），通过5-FU消除由骨髓衍生的肿瘤抑制性细胞来增强抗肿瘤免疫性，同时刺激肿瘤特异性CD8 +T细胞分泌干扰素-γ。临床前研究也已经确定了5-氟尿嘧啶类化疗药物作为免疫调节剂的作用，可与结肠癌免疫检查点抑制剂产生协同作用。
在小鼠模型中，已经证实了奥沙利铂（oxaliplatin）能够诱导免疫原性细胞死亡，导致新抗原释放，其能被树突状细胞吞噬，并呈递给肿瘤特异性CD8 + T细胞。
根据之前报道的一项临床试验数据，评估mFOLFOX6（5-FU，亚叶酸钙，奥沙利铂）联合派姆单抗来治疗晚期切除无效的CRC患者的安全性和有效性。其中报告了一例dMMR结直肠癌患者在手术切除后仅接受了mFOLFOX6和派姆单抗联用的2个月的治疗，实现完全应答。
下面我们来看一例结肠癌临床实例：
一名28岁的女性持续几个月腹泻和便血，结肠镜检查发现乙状结肠大肿块，活检结果显示结肠分化形成腺癌。在遗传咨询期间发现其家族性癌症的3代谱系，该患者的祖父在32岁时死于结直肠癌。
免疫组化结果显示，癌细胞的角蛋白和CDX2染色呈现强阳性和弥散性，CK7，CK20，突触素，染色质和PAX-8染色呈阴性。MMR蛋白（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）的免疫组化染色结果显示，MLH1和PMS2的表达降低，MSH2和MSH6的表达正常。因此患者接受了Lynch综合征相关的遗传咨询，了解到她父亲患有早期结肠癌。
基因检测显示患者是BRAF V600E野生型，但携带KRAS G12D突变。全基因组分析这名患者携带BRCA2，CDK12，PIK3CA，PTEN，APC，ARID1A，ARID2，CIC，CREBBP，FAT1，MLH1，MSH2，SPTA1和TP53的突变，并发现有48.71muts/Mb的高肿瘤突变负荷。
尽管在免疫组化中MSH2的表达有所保留，伴有PMS2的丧失，经二代测序确定了MSH2中的突变。患者接受正电子发射断层扫描，显示肝门和腹主动脉区有大的中央肝肿块伴肝外广泛淋巴结肿大。（图1）
图1正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示大肝脏肿块，大乙状结肠肿块和肝外肝外广泛性淋巴结肿大
患者参加了一项临床试验（NCT02375672），每2周给予mFOLFOX6治疗，同时每3周给予200mg派姆单抗（pembrolizumab）静脉注射治疗。经过2个月的治疗后，患者的临床症状保持良好，并在实体瘤疗效评价标准中显示有部分免疫应答。（图2）
图2 治疗2个月后计算机断层扫描显示放射学反应
后经行直肠乙状结肠切除术，部分膀胱切除术，左侧肝部分切除术和门腔淋巴结清扫术。最终的病理学检查显示只有脱细胞粘蛋白和完全坏死伴有坏死性肉芽肿，泡沫状巨噬细胞簇，以及在存在微钙化的钙化区与病理完全反应一致（图3）。
图3 （A）部分肝切除显示完全性坏死和坏死性肉芽肿无活性肿瘤。
（B）直肠乙状结肠切除显示无细胞粘蛋白和完全坏死，坏死性肉芽肿，泡沫巨噬细胞簇
在切除的样本中没有观察到肿瘤。对切除的样本进行免疫组化染色，发现坏死周围的淋巴细胞浸润主要是由少量CD20 + B细胞以及CD3 +，CD4 +和CD8 +T细胞组成。（图4）
图4 免疫组化染色显示坏死肿瘤组织周围浸润的淋巴细胞主要组成为
（A）CD3+T细胞；
（B）CD4+T细胞；
（C）CD8+T细胞；
（D）少量CD20+B细胞
尽管MMR缺陷一直与早期结肠癌患者的生存率提高相关，但在晚期疾病中反而显示更差的预后。这种表型通常与肿瘤浸润淋巴细胞的增加有关，一部分晚期结肠癌患者的生存也能因此而增加。直到最近，才确定了结肠癌患者的突变负荷，肿瘤浸润淋巴细胞和对免疫检查点治疗的疗效之间的相关性。
美国食品和药物管理局（FDA）于2017年5月批准使用派姆单抗（Pembrolizumab）用于dMMR存在的肿瘤。
这一适应症表明仅有5%的晚期结肠癌患者推荐使用PD-1单抗，因此对免疫治疗的抵抗性仍需要克服。一种方法是将免疫疗法与能够导致免疫原性细胞死亡的化疗，或与其他能增强肿瘤淋巴细胞传输能力的试剂联用。
在结肠癌中，化疗和放疗可引起适应性免疫反应，促进肿瘤细胞死亡，目前已有多项研究正在尝试研究放化疗与免疫治疗相结合的治疗是否真的能获得临床受益。
一般来说，5-氟尿嘧啶（5-FU）和奥沙利铂（oxaliplatin）被认为可以促进免疫细胞介导的死亡。已有2项临床试验（NCT02375672和NCT02268825）正在研究FOLFOX和派姆单抗联合用于胃肠道癌和结肠癌。
目前NCT02375672试验仍在持续，但在美国临床肿瘤学会2017年年会上已经报告了该研究的初步结果。
在另一项小规模研究（NCT01633970）中，14例化疗失败患者在停用化疗的情况下接受atezolizumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）和贝伐单抗（用于VEGF阻断）的联用，显示7%的患者实现响应，64%的患者病情稳定。
其他化疗免疫治疗联合用于结肠癌治疗的试验已经证明贝伐单抗和FOLFOX联用能够增加炎性辅助性T细胞数量。还有一项化疗免疫治疗联用试验，FOLFOX，贝伐单抗和atezolizumab联用治疗初始患者，显示87％的患者能够响应或保持稳定。
尽管已有对单药PD-1抑制剂治疗结肠癌有效的报道，并且显示在延长派姆单抗疗程后能提高完全应答率。虽然dMMR的存在可以解释派姆单抗有效的原因，但是高肿瘤突变负荷可能会引起化疗相关的大规模抗原生成。
另一部分原因可能是由于在一线治疗中mFOLFOX6较高的有效率（应答率为50％）和DNA同源重组修复基因（BRCA2，ARID1A和ARID2）异常的存在。
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参考文献
Armstrong, S., Al-Ghawi, H., Helft, P., House, M. G., Spittler, A. J., Wu, H. H., & Shahda, S. (2017). Two Months of Therapy: A Case of Pathologic Complete Response to Chemoimmunotherapy in a Patient With Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer.
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