仑伐替尼有望成为晚期肝癌一线治疗方案
卫材（Eisai）公司的Lenvatinib（E7080，以下简称仑伐替尼）是一种口服多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、FGFR-1，2，3，4、PDGFR、RET和KIT。
仑伐替尼已批准用于治疗晚期甲状腺癌和肾癌，治疗其它实体瘤，如肝细胞癌、脑胶质瘤和非小细胞肺癌等的临床试验正在进行中。
图1 仑伐替尼的分子式
仑伐替尼有望成为肝癌一线疗法
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可导致近7.5万例患者死亡。2007年，索拉非尼问世开启了晚期HCC分子靶向治疗的大门，但之后十年来，一系列分子靶向药物都在III期临床试验时遭遇失败。
ASCO2017终于传来重磅新进展—仑伐替尼一线治疗不可手术切除的肝细胞肝癌III 期REFLECT研究取得成功。
REFLECT是一项国际、多中心、开放标签、随机、非劣效性的III期临床试验，评估仑伐替尼作为一线疗法治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性。来自21个国家的954名患者，根据体重被随机分配接受每日一次12毫克或8毫克的仑伐替尼治疗（n=478）或每日两次400毫克索拉非尼治疗（n=476），治疗持续到疾病进展或不可接受的毒性。
本研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）。
结果显示，仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，对照组为12.3个月；仑伐替尼组的中位PFS为7.4个月，中位TTP为8.9个月，而对照组的中位PFS为3.7个月， 中位TTP为3.7个月。
此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出更高的ORR（24% vs 9%）。简而言之，与索拉非尼相比，仑伐替尼的 OS 不劣于索拉非尼，但在 OS 上并没有优势；在无进展生存期（PFS），进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）上都要优于索拉非尼。安全性方面，在仑伐替尼组中观察到的最常见的不良事件包括高血压、腹泻、食欲降低、体重减轻和疲劳。
图2 REFLECT研究设计
图3 REFLECT研究中仑伐替尼组和索拉非尼组的OS
作为近十年来肝癌一线靶向治疗领域唯一获得阳性结果的III期临床试验，REFLECT研究总人群数据在ASCO2017一经发布就引起全场轰动，成为万众瞩目的焦点。
基于REFLECT研究的阳性结果，卫材（Eisai）公司已于今年6、7月份相继向日本、美国和欧洲提交了仑伐替尼用于治疗肝细胞癌的监管申请。9月28日，卫材公司宣布，美国FDA已经接受了乐伐替尼作为肝癌（HCC）全身治疗的一线用药的新药申请。根据审核标准，FDA将在10个月内做出决定。
2018年2月9日，《柳叶刀》杂志在线发表的一项研究表明，对于晚期肝癌患者的总生存期，仑伐替尼的疗效不劣于索拉非尼。
这是一项开放性、多中心、随机化III期非劣效性临床试验，在不能手术的肝细胞癌患者一线治疗中对比仑伐替尼与索非尼的疗效和安全性。该试验在横跨亚太、欧洲和北美地区的20个国家、154个医疗点中，招募了不能手术的肝细胞癌患者1492例，且这些患者未接受过针对晚期肝癌的治疗。
通过一交互式语音网络应答系统，并用患者所在地区、大体观门静脉侵犯情况、肝外转移或二者均有、ECOG体能状况评分、体重作为亚组分层因素，将954例符合随机条件的患者1:1随机分组，一组口服仑伐替尼（体重≥60kg者12mg/天、体重＜60kg者8mg/天＝，另一组接受索拉非尼400mg、2次/天），两组均为28天一周期。主要终点为总生存期。
疗效分析遵循意向性治疗原则，仅接受过治疗的患者纳入安全性分析。非劣效性边界设定为1.08。
研究结果表明，仑伐替尼组中位随访27.7个月，索拉非尼组中位随访27.2个月。仑伐替尼组患者的中位生存时间为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月；无进展生存时间、客观缓解率等方面，仑伐替尼组均显著优于索拉非尼。
研究证实在未治疗过的晚期肝细胞癌中，在总生存期上，仑伐替尼非劣效于索拉菲尼。通俗理解，对于晚期肝癌患者，仑伐替尼疗效不差于索拉非尼，还略有优势；这意味着仑伐替尼有望成为一线治疗晚期肝癌的标准方案。
2017年10月，仑伐替尼分别在欧盟、美国、日本递交肝癌一线适应证上市申请，10月30日向国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请肝癌适应证，与欧美几乎同步，并于12月18日获得优先审评审批资格。仑伐替尼已实现了全球同步递交，获得了优先审评审批，是否能全球同步批准，让我们拭目以待！
上期癌度快报精彩看点
案例：奥希替尼耐药后怎么办？
患者基本情况：男，38岁，无烟史，2014年5月咳嗽痰中带血，CT示左肺占位，纵膈淋巴结肿大，气管镜检出癌细胞，于6月19日手术，术后分期PT1bN2M0,IIIA期。
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参考文献
1. FDA Accepts Supplemental New Drug Application For Eisai Inc. (ESALF.PK)'s Lenvatinib For The Treatment Of Liver Cancer
2.http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_186143.html
3.http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)30207-1/fulltext
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