靶向药物不入脑：全脑放疗后易瑞沙更易穿过血脑屏障？
非小细胞肺腺癌患者中具有很高的频率是EGFR，存在这个突变可以使用靶向药物易瑞沙，20-40%的非小细胞肺癌病人后面发展出脑部转移，由于血脑屏障的存在，很多药物分子不能很有效地抵达脑部。如何使用靶向药物抵达脑部是一个问题。
EGFR靶点的靶向药物，有第一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳等。易瑞沙和特罗凯的脑脊液渗透比例分别是1-1.3%和2.77-7%，相比特罗凯，易瑞沙的入脑能力稍微弱一些，但不是不入脑，只是进入脑的药物浓度达不到效果，有说法是患者在进行全脑放疗的时候，血脑屏障会暂时性地打开，使得药物分子的通透性大很多，如全脑放疗增加了伊立替康、顺铂等化疗药物的入脑能力。
这个说法究竟有多大的依据，癌度今天给您解读一篇文献，我们来看看科学研究结论是什么。
被诊断为有脑转移的非小细胞肺癌病人，先给予易瑞沙治疗30天，计量为每天250毫克，然后吃靶向药物时进行同步的全脑放疗（40Gy/20F/4w），全脑放疗之后继续使用易瑞沙维持治疗。然后在下面一些时间点取脑脊液样本、血液样本，评估不同样本中易瑞沙的含量。
易瑞沙使用30天后，但全脑放疗之前的脑脊液和血液样本。
全脑放疗之后，放疗计量为10Gy、20 Gy、30 Gy和40 Gy时的脑脊液和血液样本。
对照组，13个没有脑转移的病人，也没有全脑放疗的脑脊液和血液样本。
我们来看看结果，15个具有脑转移的病人完成了易瑞沙联合全脑放疗的联合治疗，相比没有脑转移的对照病人，易瑞沙在脑脊液的浓度显著提升。
通过一个比例关系来看：CSF-to-plasma ratio（易瑞沙在脑脊液的药物浓度÷易瑞沙在血液的药物浓度）。也就是易瑞沙进入脑部多了，这个比值就高。经过全脑放疗后的病人，其CSF-to-plasma ratio为1.34%，而没有脑转移也没有全脑放疗的病人，其CSF-to-plasma ratio为0.36%。
如上图所示，不管是否经过了全脑放疗，易瑞沙在脑部、血液中的药物浓度一致性关系还是很好的，血液中药物浓度高，脑脊液的药物浓度就高。当然如果经过了全脑放疗改善了血脑屏障的通透性，同样的血液药物浓度，可以达到相对较高的脑脊液药物浓度。
易瑞沙的CSF-to-plasma ratio比值随着全脑放疗的计量而增加，在30Gy时达到顶峰。也就是放疗计量增加，易瑞沙入脑效果好，30Gy时就达到峰值了。
如上图所示，我们从这里可以看出，其实区别不像是研究者说的那么大的，也就是为了改善通透性，可能10Gy的全脑放疗也许就够了，这个可能显著降低毒副作用。
对于EGFR基因突变的病人而言，有突变，可以靶向治疗，其总生存时间和无进展生存时间还是有差异的。
如上图所示，EGFR突变的病人无进展生存时间、总生存时间显著比EGFR基因未突变的病人要长。脑转移灶的平均进展时间是7.07个月，平均总生存时间是15.4个月。因此即便是有脑部转移灶，也要利用好靶向药物，以控制好病灶。
关于这篇文献癌度就给您解读到这里，但是我们一起来思考下面几个问题。
全脑放疗可以增加血脑屏障的通透性，让易瑞沙更好地进入脑部。但是全脑放疗对于绝大多数病人来说只有一次机会，因此为了让药物更多的进入脑部，什么时候使用全脑放疗？是脑部病灶控制不住的情况下吗？为何不可以通过脉冲来增加脑脊液的药物浓度呢？
如上文所述，当血液中的易瑞沙增加时，脑脊液的易瑞沙也会增加，也就是很多病友所熟悉的脉冲治疗，是否脉冲的办法管用，就可以暂时不动用全脑放疗的机会呢？怎么用最好？
现在正在研发的AZD3759是入脑更好的靶向药物，如果全脑放疗折腾一阵子，对于脑脊液的药物浓度增加了3-4倍，也许还不如那些入脑效果好的靶向药物不借助放疗呢。
当然这个文章可以提供的是普适性建议，易瑞沙可换成泰瑞沙、克唑替尼、化疗药物等，反正知道全脑放疗可以给入脑能力好的药物助力。
还有一个问题，血脑屏障的打开是暂时性的吗？还是永久的，会不会一段时间又关闭上了。这个时间是多久呢？对我们病人在实际治疗过程中有什么可以借鉴和注意的？
全脑放疗会不会可以增加PD-1、CTLA-4这种蛋白大分子药物进入脑部呢？
癌度与大家一块学习了本篇文献，但是我们仍然需要非常谨慎地看待肿瘤这个疾病。在整个治疗过程中不能说不准许犯错，但是绝对不准许犯大错误，而且又能把握住每一个好的治疗时机。这个世界上没有绝对的神药，神奇的妙方，我们能做的是在不犯大错的情况下坚持，等到更新和更好治疗措施的出现。
我们知道了全脑放疗可以增加易瑞沙的入脑能力，并且我们可以通过学习和分析提出以上几个问题，它们是否有好的答案呢？有无文献证据佐证？
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参考文献：
Yin-duo Zeng, et al., Blood-brain barrier permeability of ge tinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer before and during whole brain radiation therapy，Oncotarget, Vol. 6, No. 10
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