TP53的抗癌药物AZD1775的临床数据来了
很多时候我们拿到的基因检测报告，都有一个常见的TP53基因，这是一个著名的抑制癌症发生的基因，几乎所有肿瘤中都有出现，突变的概率高达50%，但是这个基因突变目前没有靶向药物，即使是临床试验数据也少的可怜。
细胞周期检查点调节的丧失是头颈部鳞癌的生物学特点之一，其中63-72％的头颈部鳞癌患者中存在TP53遗传改变，是头颈部鳞癌最常见的突变。目前尚无直接针对TP53的小分子药物，WEE1基因是p53突变的肿瘤细胞存活所必需的，因此利用TP53突变与Wee1抑制剂之间的合成致死作用，可以导致肿瘤细胞死亡。
此前Wee1抑制剂AZD1775在联合卡铂治疗TP53突变卵巢癌的II期研究中表现良好，这次癌度为大家挖掘到AZD1775最新临床消息。
AZD1775 联合化疗临床试验用药方案
这是AZD1775联合顺铂+多西他赛的开放标签I期临床试验，主要终点是建立安全性评价并确定AZD1775联合用药的最大耐受剂量，次要终点是评估AZD1775联合用药的有效性。研究共纳入了12名边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者。
在联合用药开始前，实验评估了AZD1775药物代谢动力学及最大耐受剂量。药动学研究AZD1775剂量分别为125 mg bid，150 mg bid和175 mg bid。
联合用药时，每组使用相同剂量的AZD1775，以28天为一个周期，在每个周期的第1，8，15天使用顺铂（25 mg / m2）和多西他赛（35 mg / m2），在每次化疗后的第2-4天分别使用125 mg，150 mg和175 mg每天两次的AZD1775，每周共服用5次（即服用2.5d）。用以评估AZD1775联合化疗治疗边缘可切除的III-IVB期头颈部鳞状细胞癌患者安全性和有效性。
AZD1775 联合化疗临床试验的效果
在纳入的12名患者中，共有10名可评价具体疗效，余下2名患者中，有1名由于发生严重的多西他赛过敏导致无法评估，另1名患者在实验期间丧失了吞咽能力导致实验无法继续评估。
这10名患者中有5名观察到部分响应（RECIST v1.1肿瘤响应>30%），4名患者维持稳定，1名患者在治疗进行2周时发生疾病进展。这名发生进展的患者（9号患者）随后开始放化疗治疗，但进展迅速后快速死亡。9名患者中7名患者在联合用药后顺利手术。
在实验中，3号患者，右扁桃体肿瘤活检显示p16 + T2N3M0，经过一个周期的治疗后，这位患者表现出了一种PET扫描和组织学显示明显响应（N3无残留癌）淋巴结和右侧扁桃体肿瘤的3mm焦点，边缘清晰（如上图）。
值得注意的是，尽管左侧扁桃体活检组织PET扫描轻度摄取，但他在手术中病理显示完全响应。有趣的是，由于术后结果良好，这个病人拒绝继续辅助化疗，只同意辅助放疗。但辅助放疗一周，这名患者由于局部毒性，完全停止治疗。随后，从术后6个月评估，并没有发现肿瘤，影像监测发现保持1.5年（539天）没有疾病。
4号患者具有T4a / b广泛的颊侧/牙槽肿瘤并具有下颌侵入。在125mg（DL1）的4周周期后达到令人印象深的完全响应，在手术时，没有观察到临床可检测的肿瘤。
AZD1775 联合化疗临床试验的安全性
总体来说，AZD1775与顺铂+多西他赛的联合治疗方案具有良好的耐受性。
副作用中≥2级毒性是腹泻，疲劳和中性粒细胞减少症。剂量水平在175mg的AZD1775时，观察到两例出现3级腹泻的药物相关毒性。其中一名3级腹泻患者经支持治疗后降为二级。
这些结果表明， AZD1775联合顺铂/多西紫杉醇治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的新辅助方案似乎可以耐受，且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
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