号外号外！AD治愈新“路标”——脑-肠-轴靶向药物获批上市
观众朋友们！您现在看到的是神经疾病领域，阿尔兹海默专区，中国原创研发，全球首个靶向脑-肠-轴的AD治疗药物——“九期一”！看！它昂首挺胸，迈着坚定的步伐，朝我们走来！鹰击长空不足以概括它的创新，英姿飒爽不足以诠释它的独特，意气风发不足以形容它的进步，伴着11月的和煦的气息，它来了！
众所周知，阿尔兹海默症（Alzheimer＇s disease，AD）作为当下神经疾病治疗领域的一块铁板，一直被关注，从未被克服。界内对发病机制的探究在争论与定论中徘徊，常见的几类如Aβ沉积及毒性作用学说、Tau蛋白过度磷酸化假说、胆碱能功能缺损学说、兴奋性氨基酸毒性学说以及炎症反应学说等相关研究从未间断，治疗手段却停滞不前。目前为止，全球内用于AD治疗药的6款药物分别作为胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂发挥作用，均为症状改善药物，无法延缓AD进程。而新获批的“九期一”是唯一一款、也是首款以脑-肠-轴为靶点，能有效抑制神经炎症、改善认知障碍的治疗药。
“九期一”（甘露特钠，代号：GV-971）是从海藻中提取的海洋寡糖类化合物。药物主要发明人，中国科学院上海药物研究所耿美玉团队此前在Cell research上的研究表明，随AD进展，模型小鼠体内肠道菌群组成结构发生改变，通过苯丙氨酸、异亮氨酸刺激外周免疫细胞（Th1）向大脑浸润，引发促炎性小胶质细胞（M1）分化，导致神经炎症产生，继而引发了认知障碍（图一）。
图一
（注：图片引自Xinyi Wang et. al. 2019）
研究用及小鼠模型与临床样本，系统论证了肠道菌群参与促发了AD中神经炎症的产生（图二）。而GV-971口服治疗5XFAD转基因小鼠（Tg）后改变肠道菌群分布，通过抑制导致外周炎症产生的多数代谢物，起到改善神经炎症和认知功能。这一结论在为期36周的Ⅲ期临床研究中也得到验证，“九期一”可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显著。研究不仅为AD的发病机理的阐明提供了一条新思路，更为以往进退维谷的AD治疗现状引来了一束希望。
图二
（注：图片引自Xinyi Wang et. al. 2019）
尽管“九期一”投入临床实际效果是否能保有报道中的良好反应仍有存疑，目前也有不少学者号召大家理性看待这款“特效药”——AD致病机理的复杂性与人体实际病程中的不确定性，后续效果还待时间来验证；但一款新药获批上市让AD“无法根治”的标签有所松动，仍旧是一片寂静的AD药物研究里的一个“新方向”，而肠道菌群和代谢组学就是当中路标。
“脑-肠轴”的概念在自1989年以来逐渐步入人们的认知，也在众多疾病中被提及，逐渐成为诸多疾病，尤其是神经疾病研究中的“宠儿”：帕金森患者肠道普雷沃氏菌科的丰度发生了明显的下降；皮质醇为大脑和肠道微生物的提供连接途径，为自闭症特征提供了一种潜在机制解释；而抗抑郁药物则对肠道疾病以及患者所伴随的焦虑及抑郁症状均有有益的效应……肠道菌群与大脑的联系值得关注，而当中细节还待深入研究。
图三
（注：图片引自Peter Andrey Smith. 2015）
帕诺米克致力于代谢组学整合多组学研究，也针对脑-肠-轴推出“靶向性”技术版块（表一），以代谢组+微生物组整合助力脑肠菌相关疾病研究，以优势实验组合，免疫、精神、消化、肿瘤等多疾病中发现目标分子，力求为每一个实验思路“定制”科学的实验设计。通过精确的实验处理，和专业的数据分析，严谨规划到每一层面，以期在差异标志物筛选、特定分子定量以及功能关联性分析上做出最精准的分析（图四）。
图四
可以想见，这次“九期一”的出现，作为脑-肠-轴研究的直接临床转化结果，让我们看到了脑-肠-轴这一入手点在多种疾病治愈中的可能性，为医学转化研究提供了无限的动力。
参考文献：
1. Xinyi W. et. al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell research. 0,1–17(2019).
2. Cummings, J.et.al. Alzheimer's disease drug development pipeline: Alzheimer's Dement. 4, 195–214 (2018).
3. Kodamullil, A. T. et al. Trial watch: tracing investment in drug development for Alzheimer disease. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 819 (2017).
4. Honda, K. et.al. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature. 535, 75–84 (2016).
5. Peter, A.S. et.al. The tantalizing links between gut microbes and the brain. Nature. 7573, 312-323(2015).
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