酒精成瘾的神经机制

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撰文：庚润

编辑：茄子

君不见，黄河之水天上来，奔流到海不复回。君不见，高堂明镜悲白发，朝如青丝暮成雪。人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。天生我材必有用，千金散尽还复来。烹羊宰牛且为乐，会须一饮三百杯。岑夫子，丹丘生，将进酒，杯莫停。与君歌一曲，请君为我倾耳听。钟鼓馔玉不足贵，但愿长醉不复醒。古来圣贤皆寂寞，惟有饮者留其名。陈王昔时宴平乐，斗酒十千恣欢谑。主人何为言少钱，径须沽取对君酌。五花马，千金裘，呼儿将出换美酒，与尔同销万古愁。

这首诗仙李白的《将进酒》豪迈、奔放，体现出了“酒”在自己生活中不可替代的地位。饮酒是一种历史悠久而普遍的生活习惯和社会风俗，有人“千杯不醉”，有人“一口就倒”，酒量的大小因人而异，每个人对酒精的依赖程度也各不相同。然而，酒是世界上使用最为广泛的成瘾性物质，长期过量饮酒可造成酒精滥用和酒精成瘾，并伴发多种精神损害、躯体损害和社会损害，给个体、家人、社会带来严重不良影响。既然酒精成瘾有诸多危害，为什么还有很多人依旧天天“喝大酒”呢？他们的大脑是不是跟正常人有些许区别？酒精成瘾症能否通过神经干预的方式治疗呢？

为了回答这些问题，来自美国和中国的科学家合作完成了一项研究，该研究揭示了腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA）在不同酒精依赖群体中的活动差异，并为酒精成瘾症的治疗提供了新的思路。

该研究的实验对象是小鼠，为了研究小鼠对酒精的依赖行为，研究者在小鼠的笼舍内放置了两个水瓶，一个水瓶中只有纯净水，另一个水瓶中则含有酒精，并且每过4天增加酒瓶中的酒精浓度，如下图所示。

为了防止偏侧效应，即小鼠偏好于位于某一位置的瓶子，装水的瓶子和装酒的瓶子每天会调换位置。通过观察和计算一段时间内小鼠喝水的量和“喝酒”的量，研究者把小鼠分为了“小饮怡情”组（low alcohol drinking, LAD）和“大饮伤身”组（high alcohol drinking, HAD）。通过分析两组小鼠的饮酒量，研究者发现LAD组的小鼠的酒精偏好程度显著地低于HAD组，如下图所示。

VTA是大脑中可以分泌多巴胺的脑区之一，与奖赏系统和成瘾现象有密切关系，那么，LAD组小鼠和HAD组小鼠的VTA活动是否有差异呢？研究者分析了两组小鼠的VTA神经元活动模式，发现相比于LAD组，HAD组小鼠的VTA神经元放电率、簇状电位（bursting）频率等指标均有显著地下降，即HAD组小鼠的VTA神经元活动较弱，如下图所示。

既然较高活跃度的VTA神经元很可能预示着较低的酒精依赖性，如果增加VTA的神经元活动，能否改变小鼠的饮酒行为呢？研究者进一步用光遗传学的方法特异性的作用于HAD组小鼠的VTA神经元，发现给予VTA神经元簇状兴奋性刺激可以降低小鼠的饮酒量，且这种降低可以维持48小时之久，如下图所示。

至此，研究者希望进一步探究为什么VTA的活跃度增加就能对行为产生如此显著的影响。在大脑中，VTA参与了两条神经通路，一条是投射到伏隔（Nucleus Accumbens, NAc）的奖赏通路，另一条是投射到内侧前额叶（medial prefrontal cortex, mPFC）的皮层通路。研究者特异性的激发了投射到NAc的VTA神经元，发现HAD小鼠仍表现出了酒精依赖程度下降的行为，且该行为可以持续24小时，而特异性的激发投射到mPFC的神经元则不会改变小鼠的行为，如下图所示。

综上，VTA神经元的活动减弱是酒精成瘾小鼠的神经生理表现之一，而人为的刺激VTA可以增加VTA对NAc的奖赏系统神经通路的兴奋性，并长期、有效的调控小鼠的饮酒行为，降低小鼠对酒精的依赖程度，该研究为干预人的酒精成瘾行为提供了新的思路。

参考文献：

Barbara Juarez et al., Midbrain circuit regulation of individual alcohol drinking behaviors in mice. Nature Communications. 2017.

 

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