上海交通大学张万斌教授课题组：镍催化烯基硼酸对环状酮亚胺的不对称加成反应

α-取代手性胺类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。其中过渡金属催化的有机硼试剂对亚胺的不对称加成反应是构筑α-手性胺的一种有效方法，这一类有机金属反应已经被广泛研究。上海交通大学张万斌教授课题组在该领域开展了一系列开创性的工作。

2013年，该课题组的博士生杨国强首次利用吡啶-噁唑啉配体实现了钯催化的芳基硼酸对酮亚胺的不对称加成反应，获得高达99%的产率和96%的ee值（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7540）。随后在该研究工作的基础上，该课题组又利用该方法学实现了非天然氨基酸以及吲哚酮衍生物的合成（Org. Chem. Front. 2015, 2, 398; Org. Lett. 2016, 18, 288）。2017年，该课题组的博士生权茂首次实现了廉价金属镍催化的芳基硼酸对亚胺的不对称加成反应（Chem. Commun. 2017, 53, 609）。需要指出的是，该课题组自主开发的轴不安定（Tropos） 联苯膦-噁唑啉手性配体对于该反应的成功起着至关重要的作用（Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 54, 1901）。2018年，该课题组博士生吴良实现了钴催化的烯丙基三氟硼酸钾对酮亚胺的不对称加成反应（Chem. Eur. J. 2018, 24, 1241）。最近，该课题组在廉价金属催化有机硼试剂对酮亚胺的不对称加成反应研究中又取得重要进展：成功开发了一例利用Ni(OTf)₂/DiPh-BOX/TFE体系催化烯基硼酸对环状酮亚胺的不对称加成以及扩环反应，合成了一系列α-四取代手性烯丙基胺以及七元环α-手性磺酰胺类化合物（Nat. Commun. 2018, 9, 2258）。需要指出的是，铑催化该类反应的报道很少，而钯催化则完全没有报道，作者着眼于该反应的原因便是寻找镍催化体系的独特性质。

通过对镍盐、配体、溶剂、温度等实验条件进行优化，作者发现Ni(OTf)₂/DiPh-BOX/TFE催化体系可以高对映选择性地得到α-四取代手性烯丙基胺。随后的底物适用性研究结果表明，酯基取代的六元环亚胺以及烷基取代的五元环亚胺类底物都能得到很好的效果。值得注意的是，非苯并亚胺底物也能得到中等的产率和不错的对映选择性（图1）。

图1. 烯基硼酸对亚胺不对称加成反应中底物的适用范围探究

（来源：Nat. Commun.）

随后的烯基硼酸适用范围探究结果表明，苯乙烯型的硼酸、烷基取代的烯基硼酸以及环状烯基硼酸都能得到很好的结果。同时烯基硼酸取代基的电性对反应结果几乎没有影响（图2）。

图2. 烯基硼酸对亚胺不对称加成反应中烯基硼酸的适用范围探究

（来源：Nat. Commun.）

作者对该催化体系的区域选择性也很感兴趣，于是采用烯基取代的五元环亚胺为底物进行了研究，结果发现了非常有意思的现象：反应没有得到上述的烯基硼酸加成产物，而是得到了全新的苯并七元环手性磺酰胺类产物（图3）。在确定最优条件后，作者对烯基硼酸以及底物范围进行了探究。有趣的是，当底物为烷基-烯基取代的酮亚胺并且亲核试剂为苯乙烯型的硼酸；或者底物为苯乙烯型的酮亚胺并且亲核试剂为烷基-烯基型的硼酸时，该反应均得到氮原子迁移至烷基取代基α-位的扩环产物（type A 类型的产物），并且这两种情况得到的产物手性是相反的（Part i~iii vs Part iv）。这是由于A类型的产物具有更大的共轭体系，具有更高的热力学稳定性。当底物和烯基硼酸的取代基均为烷基-烯基型取代基时，该反应得到的是氮原子迁移至位阻较小的取代基α-位的扩环产物（图4）。这种情况是位阻控制的不对称加成/扩环反应。当底物和烯基硼酸的取代基均为苯乙烯型取代基时，该反应只能得到非常混乱的混合物。

图3. 大共轭控制的不对称加成/扩环反应

（来源：Nat. Commun.）

图4. 位阻控制的不对称加成/扩环反应

（来源：Nat. Commun.）

为了探究反应机理，作者进行了一系列控制实验（图5）。结果表明该反应经历了先加成再扩环的步骤。并且扩环步骤是一个酸催化的过程，镍催化剂、烯基硼酸或者磷酸均可以催化扩环反应的发生。此外在扩环过程中不存在中间体和催化剂构型是否匹配的问题。当采用铑催化剂催化加成/扩环反应时，反应只能得到共轭加成的产物。最后，当不添加镍催化剂时，该加成/扩环反应不能发生。

图5. 控制实验

（来源：Nat. Commun.）

在上述控制实验的基础上，作者提出了一个可能的反应机理（图6）。不对称加成反应得到的中间体在酸的作用下进行扩环反应。当R¹和R²取代基其中一个为烷基另一个为芳基时得到的是氮原子迁移至烷基α-位的产物，并且手性相反。当R¹和R²均为烷基取代基时得到的是氮原子迁移至位阻较小的烷基α-位的产物。手性由加成得到化合物7的第一步反应控制，第二步扩环则是一个立体专一性的过程。

图6. 可能的反应机理

（来源：Nat. Commun.）

最后作者对催化产物进行了一系列转化（图7）。结果表明，无论是克级反应，还是溴胺化反应、烯烃复分解反应、氢化反应以及Diels-Alder反应都能得到很好的效果以及非常有用、新颖的化合物骨架。

图7. 产物的进一步转化

（来源：Nat. Commun.）

该研究成果近期发表在Nature Communications（10.1038/s41467-018-04645-3）上，文章的第一作者是上海交通大学的博士权茂，通讯作者为杨国强老师及张万斌教授。该工作得到国家自然科学基金委、上海市科委及上海市教委在科研经费上的大力支持。

论文信息：Mao Quan, Xiaoxiao Wang, Liang Wu, Ilya D. Gridnev, Guoqiang Yang^* and Wanbin Zhang^* Ni(II)-Catalyzed Asymmetric Alkenylations of Ketimines, Nat. Commun. 2018, 9, 2258.

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