【人物与科研】华中科技大学钟芳锐教授课题组：Lewis酸活化二硫醚引发的选择性硫胺化合成硫代氮杂环
导语
有机硫化物广泛存在于天然产物、药物以及生物活性分子中。含硫氮杂环化合物因其独特的分子结构而被不断开发和利用，其合成也吸引了众多化学家的关注。目前，含硫氮杂环化合物的合成方法主要是在酸或者氧化剂的作用下通过Ritter型反应进行分子间乙酰氨基硫化。近日，华中科技大学化学与化工学院钟芳锐教授课题组发展了一种在有氧条件下Lewis酸活化二硫醚引发的选择性硫胺化反应，实现了硫代氮杂环衍生物的高效合成（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01803）。
钟芳锐教授课题组简介
钟芳锐教授课题组建立于2016年初，课题组主要研究方向为：1）可持续合成方法学研究，主要包括水相有机反应、机械合成化学、绿色氧化反应；2）生物兼容性有机反应的开发，包括人工酶催化、生物大分子修饰方法学研究；3）不对称催化与合成，包括新型手性催化剂、复杂结构的生物活性分子的快速构建等。目前课题组有博士4名，硕士6名，本科生2名。欢迎有志向感兴趣的同学加入。
钟芳锐教授简介
钟芳锐，华中科技大学化学与化工学院教授，博士生导师。2008年本科毕业于浙江大学。2012年于新加坡国立大学获得博士学位，导师是卢一新教授。2013年至2015年在德国慕尼黑工业大学从事洪堡学者博士后研究，导师为Thorsten Bach教授。2015年12月起，任华中科技大学化学与化工学院教授、博士生导师。2016年入选湖北省第七批“百人计划”。迄今为止，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett.等一流国际期刊上发表论文三十余篇，其中影响因子大于5的论文24篇，多篇被SYNFACTS等作亮点评论。论文共被引用1900余次，单篇最高被引用超过250次， H因子为23。
前沿科研成果
Lewis酸活化二硫醚引发的
选择性硫胺化合成硫代氮杂环
近年来，烯烃的亲电活化用于构建硫化的环状骨架不断被报道，Denmark团队报道了芳基硫代邻苯二甲酰亚胺与烯烃的加成反应，生成的硫鎓离子被侧链氨基亲核进攻后构建了硫代氮杂环产物。另外，李伟教授团队报道了硫代咪唑与烯烃的分子内区域和立体选择性亚磺酰胺化反应，合成了杂环化合物。但是，这些方法需添加额外的氧化剂且底物具有局限性，限制了其进一步应用。
图1. 该工作的研究亮点
（来源：Organic Letters）
二硫醚因其稳定易得且生物相容性良好被广泛用作硫化试剂。二硫键的极化性使其易受强亲核试剂的进攻而断裂。然而，该官能团的极性不足以直接对烯烃进行亲电加成反应，需要通过当量的氧化剂（如Pb(OAc)4和 Mn(OAc)3）进行活化。常见的Lewis酸与硫的配位可以增强二硫键的极化，并促进其与亲核试剂的硫胺化。但是这种策略受到竞争性二硫化过程的阻碍以及硫对于金属催化剂循环的抑制。基于课题组Lewis酸催化合成2,2-二取代吲哚啉的研究，作者推断具有弱配位性的金属催化剂和氮亲核试剂可以最大限度地减少对Lewis酸的抑制。为了验证上述设想，作者对1a与2a的反应进行了研究。
图2. 反应条件优化
（来源：Organic Letters）
首先，作者对反应条件进行了优化（图2），常见的Lewis酸如Zn(OTf)2、Sc(OTf)3、AlCl3、InCl3、 AgOTf 、CuBr2均可催化该反应，CuBr2的催化活性最佳，这可能与铜催化剂的亲硫性有关。接着，作者对溶剂进行了筛选，结果显示：DMSO作为溶剂时，产率高达89%。
图3. 烯胺与二硫醚反应的底物范围
（来源：Organic Letters）
底物拓展实验结果充分显示出该反应的优越性（图3），各种取代的二硫醚和烯胺都可以很好地耐受并得到优秀的产率。这是首次报道的“一锅法”合成烷基硫代吲哚啉的研究。此外，硫代四氢喹啉、硫代吡咯以及硫代哌啶也可以利用该方法合成。
图4. 硒代氮杂环化合物的合成
（来源：Organic Letters）
接着，作者利用该方法合成了一系列硒代氮杂环化合物，反应均能得到良好的收率（图4）。
图5. 控制实验
（来源：Organic Letters）
为了研究反应机理，作者做了一系列的控制实验（图5）。首先，作者通过改变反应溶剂和反应气体氛围来探究DMSO和O2的氧化作用，结果显示这是一个DMSO和O2共存的双氧化体系。使用过量的二硫醚是因为反应过程中有副产物磺酸。此外，不同用量自由基捕获剂BHT的加入排除了反应是自由基过程的可能。
图6. 可能的反应机理
（来源：Organic Letters）
随后，作者提出了可能的反应机理（图6）：首先，铜盐与二硫醚络合使2a的二硫键极化，并引发对1b烯烃部分的亲电加成而形成硫鎓离子，随后氨基的亲核进攻使得硫鎓离子区域选择性地开环得到产物3b和苯硫酚，后者一部分被氧化成二硫醚，重新进入催化循环，而另一部分被氧化成副产物磺酸。
图7. 产物的拓展
（来源：Organic Letters）
最后，作者对产物做了进一步的拓展（图7），3b在红铝作用下可顺利脱去保护基，在不同的氧化条件下可以选择性氧化成亚砜7和砜8。此外，3b在光催化下进行脱硫芳构化可得到1-吲哚-2-甲醛（9），这是一种将链烯基苯胺衍生物转化为吲哚-2-甲醛的有效方法。
该研究成果发表在Organic Letters上，华中科技大学硕士研究生倪杨为文章的第一作者。该成果得到了国家自然科学基金和华中科技大学启动资金的资助。
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