【人物与科研】南京理工大学易文斌教授课题组：三氟乙基亚磺酸钠的新用途——促进无金属条件下直接亲电三氟乙基硫醇化反应

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导语

在有机氟化物族中，氟烷硫基的高亲脂性和吸电子特性引起了学术界和制药业的广泛关注。含三氟乙硫基（SCH₂CF₃）的化合物已在医药和农药等领域得到了广泛的应用，向生物活性分子中引入SCH₂CF₃的新方法和新试剂研究也成为有机化学领域的研究难点和热点。近日，南京理工大学化工学院易文斌教授课题组成功实现了三氟乙基亚磺酸钠（NaSO₂CH₂CF₃）的新用途，用于无金属条件下直接亲电三氟乙基硫醇化反应(DOI: 10.1021/acs.joc.8b00676)。

前沿科研成果

三氟乙基亚磺酸钠的新用途——促进无金属条件下直接亲电三氟乙基硫醇化反应

图1. 三氟乙基亚磺酸钠（NaSO₂CH₂CF₃）的新用途

（来源：J. Org. Chem.）

迄今为止，将SCH₂CF₃直接引入杂环和芳烃的方法非常有限。初始工作是Ghirardelli课题组报道的硫代苯酚钠对三氟乙基碘进行的极性亲核取代反应。1998年，陈庆云及其同事报道了在紫外线照射下2,2,2-三氟乙基卤与硫醇离子的S_RNl反应。2016年，翁志强及其同事报道了铜催化的芳基卤化物的三氟乙基硫醇化。同年，Gouverneur组开发了用硫醇插入1-芳基-2,2,2-三氟-1-重氮烷烃以形成三氟乙基取代的硫化物的方法。然而，这些间接方法存在共同的缺点：硫原子来自底物本身（如硫代苯酚钠和硫醇）或者其他硫源（如S₈）。因此，开发直接三氟乙基硫醇化的有效方法仍然极具挑战。易文斌教授课题组的主要目标是开发氟化亚磺酸盐NaSO₂CH₂CF₃作为直接三氟乙基硫醇化试剂（图1）。

图2. 反应条件的优化

（来源：J. Org. Chem.）

课题组选取吲哚2a为模型底物对反应条件进行优化（图2）。研究发现，溶剂种类、还原剂种类和NaSO₂CH₂CF₃的加入量都会对反应产率产生较大影响。经过一系列筛选之后，最终确定了吲哚、NaSO₂CH₂CF₃、TMSCl和(EtO)₂P(O)H的摩尔比为1:2:2:3时，反应产率达到最佳（94%）。

图3. 吲哚和其他杂环的三氟乙基硫醇化反应底物拓展

（来源：J. Org. Chem.）

底物适用性研究表明（图3），带有供电子基团的吲哚比带有吸电子基团的吲哚具有更高的产率，这也是亲电反应的典型特征之一。各种取代基的吲哚衍生物，包括甲基、甲氧基、卤素、酯基和腈基转化为相应的三氟乙基硫醇化产物，得到良好至优秀的产率。值得注意的是， N杂环生物活性化合物的产率达到了85％。 此外，将吡咯进行三氟乙基硫醇化，可以良好的产率得到SCH₂CF₃产物。

图4. 活泼芳烃的三氟乙基硫醇化反应底物拓展

（来源：J. Org. Chem.）

为了进一步证明该方法的适用性，在吲哚和其他杂环成功反应的基础上，作者同时对活泼芳烃的三氟乙基硫醇化进行了研究（图4）。作者将反应时间延长到10 h，反应温度提高到100 ℃，以甲苯为溶剂时，反应可以中等或更高的收率得到目标产物。除了活泼芳烃，富含电子的萘酚也可以在该体系下顺利发生反应。

图5. 硫醇的三氟乙基硫醇化反应底物拓展

（来源：J. Org. Chem.）

氟代烷基二硫化物是重要的生物活性三氟甲基硫代磺酸盐的前体。为了进一步拓宽该反应的底物范围，作者对硫醇的三氟乙基硫醇化反应进行了底物拓展（图5）。

图6. 控制实验和可能的反应机理

（来源：J. Org. Chem.）

随后，作者对反应机理进行了探究（图6）。为了理解TMSCl促进三氟乙基硫醇化的机理，作者进行了对照实验和¹⁹F NMR监测。根据课题组先前的报道，当NaSO₂ CH₂CF₃与(EtO)₂P(O)H反应时，仅出现δ-65.8 ppm的新峰，其被认为是CF₃CH₂S(O)H。不存在TMSCl的情况下，吲哚与NaSO₂CH₂CF₃及(EtO)₂P(O)H的反应也能得到三氟乙基硫醇化产物，产率仅为32％，这表明TMSCl确实促进了三氟乙基硫醇化。然后，作者在不存在吲哚的情况下，以NaSO₂CH₂CF₃，(EtO)₂P(O)H和TMSCl进行反应（图2，I），得到另一个δ-64.7 ppm的信号。在优化条件下吲哚反应的¹⁹F NMR分析结果表明，两种中间体均减少并有助于产物的形成（图2，II）。基于先前报道涉及NaSO₂CF₃和NCS导致原位生成CF₃SCl，作者推测CF₃CH₂SCl（δ-64.7 ppm）可以在TMSCl的帮助下原位生成，并用作三氟乙基硫醇化中的主要亲电试剂。基于以上分析，作者认为NaSO₂CH₂CF₃被(EtO)₂P(O)H还原形成CF₃CH₂S(O)H，然后进行分子内亲核进攻形成CF₃CH₂SOH。CF₃CH₂SOH可以产生CF₃CH₂S⁺以形成少量产物。此外，CF₃CH₂SOH还可以在TMSCl存在的情况下产生更具反应活性的CF₃CH₂SCl。CF₃CH₂SOH或CF₃CH₂SCl对吲哚的亲电攻击都有助于产物的形成。

图7. 三氟乙基硫醇化产物的氧化

（来源：J. Org. Chem.）

此外，作者发现除了含有SCH₂CF₃基团的一些分子具有生物活性外，含有SO₂CH₂CF₃和SOCH₂CF₃基团的一些分子也具有一定的生物活性。因此，作者对吲哚的三氟乙基硫醇化产物进行了进一步拓展，分别得到了双氧化和单氧化产物（图7）。

总结：易文斌教授课题组成功实现了三氟乙基亚磺酸钠的新用途，用于无金属条件下直接亲电三氟乙基硫醇化反应，这为氟烷基硫醇化反应提供了重要的补充方法。该方法高效、简洁，适用于各种杂环、活性芳烃和硫醇。该研究成果近期发表于J. Org. Chem.（DOI:10.1021/acs.joc.8b00676），南京理工大学化工学院博士研究生王荣康和讲师蒋绿齐博士为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省青蓝工程、江苏省“六大人才高峰”等项目的大力支持。

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