【人物与科研】香港科技大学孙建伟教授课题组和林振阳教授课题组：氮杂环卡宾催化烯醛的γ-三氟甲基化反应

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导语

含氟有机化合物在医药、农药及材料中的应用日益广泛，近年来有机氟化学已经成为当代有机化学的重要研究领域。三氟甲基具有高稳定性、强电负性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的生物活性发生显著改变。因此，发展向有机分子中引入三氟甲基的新方法已成为合成化学的研究热点。目前，三氟甲基化反应研究主要集中在C(sp²)-CF₃键和C(sp)-CF₃的构建，而C(sp³)-CF₃键的构建方法仍然有限，特别是羰基远端C(sp³)-CF₃键的构建研究更为稀少。近日，香港科技大学孙建伟教授课题组和林振阳教授课题组合作报道了氮杂环卡宾（NHC）催化烯醛的亲电γ-三氟甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201806674）。

孙建伟课题组和林振阳课题组简介

孙建伟教授课题组主要从事有机合成方法学研究，致力于发展新型催化反应，主要研究方向是有机小分子催化，如手性磷酸催化、氮杂环卡宾催化等。近年来，课题组以氮杂环卡宾为催化剂，发展了多个新型催化反应，并取得不错的研成果（Org. Lett. 2012, 14, 1398; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10359; Org. Lett. 2014, 16, 2450; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 660; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15783; Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201806674）。

林振阳教授课题组致力于利用理论计算的手段理解化学反应机理。

前沿科研成果

氮杂环卡宾催化烯醛的

γ-三氟甲基化反应

2016年，孙建伟教授课题组利用碳自由基（如Cl₃C•或Br₃C•）与NHC亲核中间体的反应构建了新的碳碳键，基于单电子转移过程实现了烯醛的γ-二卤亚甲基化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 15783）。在此研究基础上，作者试图将可见光催化与NHC催化相结合，利用可见光诱导三氟甲基自由基（CF₃•）的生成，从而实现NHC催化烯醛的三氟甲基化反应。但是很遗憾，作者尝试了很多反应条件（不同类型的光敏剂、光源和三氟甲基源等），并没有取得好的催化结果。

图1. 自由基反应条件的初步评估

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

后来，作者摒弃自由基途径的反应，尝试亲电取代反应，实现了高效的NHC催化烯醛的γ-三氟甲基化反应。反应以烯醛1a和Tongi试剂2a为模板底物，G为催化剂前体，室温下可以获得81%的收率。通过对碱进一步筛选，作者发现K₂CO₃可以将收率略微提高至85%。值得注意的是，课题组之前报道的烯醛的亲电氟化反应发生在α位（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10359），而该项研究中的三氟甲基化反应只发生在γ位，其区域选择性达到100%。另外，作者试图实现不对称催化的γ-三氟甲基化反应，但经过大量努力尚未获得较高的对映选择性（小于20% ee）。

图2. 亲电取代反应条件的优化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了NHC催化烯醛的γ-三氟甲基化反应的底物范围。结果显示，不论是芳基还是烷基取代的烯醛底物均能适用于该反应，并以良好至优秀的产率得到相应产物。从催化结果可以看出，γ-芳基环上取代基的电性和位置对反应影响不大。该催化反应表现出良好的官能团耐受性，卤素、烷氧基、硅醚基甚至醛基都对反应无明显影响。为了体现该三氟甲基化反应的合成价值，作者进行了产物衍生化实验，合成了一系列含氟化合物。

图3. 底物范围拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4. 产物的衍生化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了可能的催化机理，并通过DFT计算解释了三氟甲基化反应的区域选择性。 

图5. DFT计算解释反应的区域选择性

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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