南京大学谢劲、朱成建研究团队在可见光催化领域取得重要突破
近日，南京大学化学化工学院分子与材料合成研究团队的谢劲课题组和朱成建课题组合作在可见光催化的芳香羧酸脱氧机制中取得重要突破，首次实现了温和条件下芳香羧酸的直接脱氧碳碳偶联。该成果以“A general deoxygenation approach for synthesis of ketones from aromatic carboxylic acids and alkenes”为题于2018年8月29日在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-018-06019-1）上在线发表。论文的第一作者是2016级博士研究生张目亮，谢劲副教授和朱成建教授为该论文的通讯作者。
芳香羧酸是一类廉价、易得、种类丰富的化工原料，通过对羧酸的活化官能团化可以快速丰富有机小分子化合物数据库。经过近十年的发展，钯、银、铜催化的脱酸偶联策略已经使芳香羧酸成为廉价的芳基源，而羧酸作为酰基源仍鲜见报道。作者经过计算发现，芳香羧酸的C-C和C-O键具有相似的键解离能（BDE）（103 vs 102 kcal/mol），这给精准C-O键官能团化带来了挑战（Scheme 1a）。无论在经典的有机教科书还是当代的有机合成前沿领域中，化学家们都需要先将芳香羧酸进行预活化，将其转变为相应的酰氯、酯、酸酐、酰胺等中间体，随后将相应的中间体用于金属催化的各类偶联反应中以合成芳香酮类化合物（Scheme 1b）。
Scheme 1 芳香羧酸在有机合成中的应用
（来源：Nat. Commun.）
受经典Wittig反应的启发，该团队发展了可见光催化的三苯基膦阳离子自由基协同的芳香羧酸直接脱氧活化新机制，突破了光催化体系中依赖底物自身氧化还原电势的局限性，为快速高效构建芳香酮化合物提供了一种新方法（Scheme 1c）。作者首先对该反应羧酸底物的适用性进行考察，发现各种吸电子和给电子的邻、间、对位取代的芳香羧酸都是优秀的底物；而杂环芳香酸也能很好兼容，可以获得中等的收率。一系列较为敏感的官能团，如氨基、羟基、醛基、末端烯烃及末端炔烃不影响反应的正常进行（Scheme 2）。与其他过渡金属催化体系相比，该体系对易发生亲电加成的芳基卤化物也可以很好兼容，便于衍生转化。但是，脂肪羧酸、不饱和烯酸和炔酸目前仍然是比较棘手的底物。
Scheme 2 芳香羧酸底物拓展
（来源：Nat. Commun.）
作者随后尝试了多种多样的吡啶烯烃，发现无论单取代、双取代甚至非末端的吡啶烯烃都可以很好地参与反应。除此之外，苯乙烯类化合物也是很好的酰基自由基受体，可以用于丰富芳香酮数据库的结构多样性。值得一提的是，芳香羧酸与不饱和烯烃的脱氧碳碳偶联为制备非常重要的1,4-二羰基化合物提供了一种有前景的方法（Scheme 3）。总之，该方法反应条件温和，具有极好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围，为构建传统方法难以制备的复杂芳香酮化合物提供了一种便捷的新方法。
Scheme 3 烯烃底物拓展
（来源：Nat. Commun.）
此外，该催化体系对天然氨基酸、蛋白质、药物分子等生物活性分子具有较好的生物兼容性，其优越性也得到进一步体现。一系列复杂的芳香羧酸和烯烃都可以很好兼容，因此，该策略可以直接应用于复杂天然产物分子的合成与后期修饰，提供了一种从芳香羧酸直接构建复杂芳香酮化合物的新方法（Scheme 4）。
Scheme 4 复杂分子的后期修饰
（来源：Nat. Commun.）
唑吡坦（Zolpidem）是一个作用快、效果好、副作用轻的非苯类新型镇静催眠药，最先是由法国Sanofi-Aventis公司开发，已先后在法国、美国和英国等十几个国家上市，在世界各地作为镇静催眠药广泛使用，有逐步取代苯类药物的趋势。在2016年全球最畅销的前200种药物分子中，唑吡坦排名第28位。其专利保护方法使用溴代对甲基苯乙酮为原料，需要经历6步反应，总收率为19%。采用作者发明的芳香羧酸直接脱氧碳碳偶联策略，可以从便宜的大化工原料对甲基苯甲酸出发，历经三步，以50%的总收率实现唑吡坦的合成（Scheme 5）。
Scheme 5 唑吡坦的合成
（来源：Nat. Commun.）
同时，该项合成技术还可以应用于具有挑战性的大环酮的合成，以中等收率得到18-20环的芳香环酮产物（Scheme 6）。
Scheme 6 大环酮的合成
（来源：Nat. Commun.）
总结：谢劲与朱成建研究团队通过发展可见光与杂原子自由基的协同效应，成功解决了光催化体系中严重依赖底物自身氧化还原电势的不足，使得所发展的合成方法具有较好的普适性与通用性，该团队近一年来已在该领域发表多篇研究论文（Nat. Commun. 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-06019-1; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3990; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10357）。团队利用可见光催化与膦自由基的协同效应，首次实现了芳香羧酸在温和条件下的直接C-O键活化，进一步丰富和发展了羧酸脱氧新化学，成功构建了一系列结构多样和复杂的芳香酮类化合物。
上述研究工作得到了南京大学登峰人才支持计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等经费的资助。感谢化学化工学院和配位化学国家重点实验室在谢劲课题组建设初期提供的大力支持。同时也感谢南京大学博士研究生创新创意研究计划项目对张目亮博士研究生期间的资助。该团队长期诚邀海内外青年才俊加入，携手探寻合成的魅力，体味科研意蕴，感悟化学之美。
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