【人物与科研】成都大学四川抗菌素工业研究所李俊龙课题组：α-卤原子取代羰基化合物参与的不对称环化反应
导语
近年来，结构生物学、分子药理学、精准医疗等相关新兴学科蓬勃发展，在多样性和规模化两方面为手性分子的结构创新及合成提供了新机遇。同时，“绿色发展”作为新时期五大发展理念之一，已经成为时代的主旋律。有机小分子催化具有反应条件温和、对水氧不敏感、绿色环保等独特优势，已成为目前获取手性分子的重要方法之一，其与酶催化、过渡金属催化共同构成了不对称催化合成的三大支柱。成都大学四川抗菌素工业研究所李俊龙课题组自成立以来，一直致力于有机小分子活化醛、酮等羰基类化合物不对称反应的研究，利用仲胺、N-杂环卡宾等传统催化体系构建了一系列具有潜在应用价值的手性杂环骨架（Chem. Commun. 2016, 52, 10617; Chem. Commun. 2017, 53, 6875; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 229）。与此同时，课题组通过对羰基化合物结构修饰及催化体系的合理设计，进一步探索新型的有机小分子活化策略及应用。近日，该课题组基于叔胺活化醛类化合物的新策略，完成了α-卤代醛与不饱和酮的不对称[4+2]环加成反应，构建了一系列具有手性卤代季碳中心的杂环骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1913）。随后，课题组利用手性硫醚催化α-溴代酮、酰胺等化合物，实现了其与缺电子二烯的不对称[2+1]环化反应，得到了一系列含有手性季碳中心的环丙烷衍生物（Org. Lett. 2018, 20, 3700）。
李俊龙课题组合影
李俊龙特聘研究员简介
李俊龙，1986年出生，成都大学四川抗菌素工业研究所特聘研究员，硕士生导师。2013年博士毕业于四川大学，师从陈应春教授，从事不对称有机小分子催化方向的研究工作。随后，在洪堡奖学金资助下，赴德国明斯特大学有机化学研究所进行博士后研究，师从著名化学家Frank Glorius教授，继续从事不对称催化方向的研究工作。2015年5月加入成都大学四川抗菌素工业研究所独立开展科研工作，主要从事催化合成及手性药物的新合成路线研究。独立工作以来，继续深入研究不对称催化的各类环化反应。在利用优势催化体系着力构建一系列具有潜在应用价值的手性杂环骨架的同时，侧重发展一些新型的有机小分子活化策略。目前，以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., RSC Adv.等化学类国际主流学术期刊上发表多项相关研究成果，其中部分研究成果作为亮点被Synfacts等刊物评述，并受邀在Synpacts栏目中进行进一步介绍。此外，李俊龙研究员申请并授权多项中国发明专利。
前沿科研成果
（一）有机小分子Brønsted碱
催化α-卤代醛的不对称[4＋2]环化反应
在众多天然产物及具有生理活性的药物分子中，氯和溴等卤素原子往往作为一类特殊官能团以某一特定构型连接在环状季碳中心上。通过α-卤代醛的环化反应可以在高效便捷地构建环状骨架的同时引入含卤素的季碳中心。然而，受卤素取代基的电子和位阻效应的制约，烯胺活化难以实现α-卤代醛的直接不对称[4+2]环化反应（图1）。因此，发展活化醛类化合物的新策略无疑是解决此类问题最为直接有效的途径。
图1. 烯胺活化难以实现α-卤代醛的直接不对称[4+2]环化反应
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，李俊龙课题组利用Brønsted碱催化醛的烯醇活化模式，成功突破了α-卤代醛的位阻局限性，进而通过α-卤代醛与缺电子不饱和酮发生不对称[4＋2]环化反应，高收率、高立体选择性地构建了一系列含手性卤代季碳中心的杂环骨架，并通过“一锅法”高效地实现了手性并环产物向螺环骨架的转化。该工作为有机小分子催化醛类底物的不对称活化提供了一种行之有效的新方法。
图2. Brønsted碱催化α-卤代醛与不饱和酮的不对称[4+2]环化反应
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition上（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1913）。该研究工作得到国家自然科学基金、成都人才蓉漂计划、成都大学人才引进专项经费的大力支持。
（二）硫醚催化α-溴代物
与缺电子二烯的不对称环丙烷化反应
自1961年Johnson-Corey-Chaykovsky反应被报道以来，化学工作者已合成出多种不同骨架和结构的手性硫化物，为硫叶立德参与的不对称合成化学研究奠定了坚实基础。其中，硫醚催化以其原子经济性、绿色环保、高效温和等优点吸引了人们的广泛关注。尽管硫醚催化的氧杂、氮杂环丙烷化反应已有多例报道，然而受底物活性的限制，相应方法却一直难以得到充分的拓展和应用。因此，实现硫醚直接催化的不对称环丙烷化等反应仍极具挑战。
近日，李俊龙课题组报道了手性硫醚直接催化缺电子双氰基二烯的不对称环丙烷化反应。作者选用缺电子双氰基二烯1a和α-溴代苯乙酮2a为模型底物。通过对溶剂、催化剂、碱、添加剂及浓度等条件的筛选，发现在NaHCO3作用下，以桉叶硫醚为催化剂，并将反应浓度提升至2 M时，反应能够以优秀的区域选择性、收率和立体选择性得到环丙烷化的手性产物4a（图3）。
图3. 反应的最优条件
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对反应的普适性进行考察。结果表明，对于芳基取代的底物，芳香环上任意位点可以兼容吸电子基或给电子基，且反应均能得到中等到优秀的收率和出色的立体选择性。令人惊喜的是，该催化体系同样能够兼容不同类型吸电子基取代的α-溴代物。当吸电子基为酰胺、酯、硝基苯甚至色酮时，反应均能顺利地发生，并以良好的收率和立体选择性得到目标产物（图4）。
图4. 底物适用范围的考察
（来源：Org. Lett.）
为了论证该合成方法的应用价值，作者除了展示了4a的高效、高选择克级规模反应，还对环丙烷化产物进行了一系列转化。化合物4a不仅可以在四(三苯基膦)钯的作用下开环、芳构化得到多取代苯5，还可以在三乙胺的作用下，顺利地水解脱除丙二腈，随后得到的化合物6与水合肼缩合，得到含氮杂环并环化合物7。此外，化合物6还可以通过脱羧、卤代反应构建含卤素的手性季碳中心，同时很好地保持了其光学活性（图5）。
图5. 产物的衍生转化
（来源：Org. Lett.）
最后，作者还通过调整缺电子双氰基二烯的用量，很好地控制了其与1,3-二溴丙酮反应的化学选择性与立体选择性，并且在产物的基础上进行了一系列有价值的合成转化。该方法不仅为高效构建复杂的环丙烷骨架提供了必要参考，也为硫叶立德参与的合成化学注入了新活力。
图6. 缺电子双氰基二烯与1,3-二溴丙酮的反应及产物的多样性转化
（来源：Org. Lett.）
这一成果近期发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2018, 20, 3700），该研究工作得到国家自然科学基金等经费的大力支持。
关于人物与科研
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