【人物与科研】南开大学何良年教授课题组：铜催化配体调控的CO2、氢硅烷对胺的选择性N-甲基化和N-甲酰化

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导语

近年来，CO₂的还原功能化逐渐引起人们的重视，其中以胺类与CO₂的还原功能化反应生成甲酰胺及甲胺的研究最为广泛。甲酰胺和甲胺是活性药物中重要的结构单元，在CO₂还原功能化中如何调节两者的选择性一直为人们所关注。目前用于调控N-甲酰化和N-甲基化的策略包括催化剂的筛选、控制反应温度、反应时间、氢硅烷种类以及CO₂压力。南开大学何良年教授课题组首次采用配体调控策略，实现了铜催化以CO₂为C1源的N-甲基化和N-甲酰化反应，为CO₂选择性转化提供了新思路。相关研究成果发表于Green Chem.(DOI: 10.1039/c8gc02280a)，通讯作者为何良年教授和李红茹讲师。

何良年教授课题组简介

何良年教授课题组现有研究人员18人，包括教授1名，专任教师3名，博士后2名，博士研究生3名，硕士研究生9名。目前课题组的主要研究领域包括CO₂资源化利用、绿色合成以及生物质转化。课题组已在Angew. Chem. Int. Ed., Energy Environ. Sci., ChemSusChem., Chem. Commun., Green Chem., Org. Lett., Chem. Eur. J., Adv. Synth. Catal., J. Catal., J. Org. Chem.等学术刊物上发表论文200余篇（以封面论文在ChemSusChem., Energy Environ. Sci., Green Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J., Chem. Asian J.等刊物上发表20篇，40多篇论文被作为亮点评述、入选Hot paper及Most accessed article）。

何良年教授简介

何良年，南开大学教授，博士生导师。1983年毕业于汉江师范学院；1988年和1993年先后考入华中师范大学、南开大学攻读硕士、博士学位；1996年获理学博士学位。1996年至2003年分别在武汉大学、日本产业技术综合研究所做博士后。1998年入选湖北省高等学校跨世纪学术带头人。2003年回国，被聘为南开大学教授，2004年4月被批准为博士生导师。2009年成为“楚天学者”特聘教授，2011年入选英国皇家化学会会士（FRSC）, 2016年受邀担任Bentham科学出版社大使 。现任Green Chemistry and Sustainable Technology丛书编辑，Green Syntheses系列丛书的顾问委员，Current Organic Synthesis主编，Journal of CO₂ Utilization, Current Opinion in Green and Sustainable Chemistry, Mini-review in Organic Chemistry等多种国际学术期刊编委，离子液体清洁过程北京市重点实验室学术委员，广东省低碳化学与过程节能重点实验室学术委员会副主任，中国化学会绿色化学专业委员会委员，加拿大国家自然科学与工程技术基金会及欧盟自然科学基金的海外评审专家，Wiley、ACS出版公司的书评专家等。撰写英文专著1部、中文书籍3部以及英文书籍章节20部，获得授权中外专利23项，发表学术论文200多篇，受邀在学术会议上作报告80多次。2014-2017年入选中国高被引学者榜单，2014-2016年入选英国皇家化学会“Top 1% 高被引中国学者榜单”，“二氧化碳化学转化反应研究”获2014年天津市自然科学三等奖、“蓖麻油衍生物基础油合成与应用研究”于2017年获军队科学技术进步三等奖。2015年荣获天津市教育系统先锋岗；2018年荣获南开大学第八届良师益友奖。参与承担国家自然科学基金、国家基础研究“十二五”科技支撑项目、天津市自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目。

李红茹讲师简介

李红茹，南开大学药学院讲师。2003年毕业于河北工业大学化工学院；同年进入天津大学化工学院攻读博士学位，2008年获工学博士学位；同年进入南开大学药学院工作。2014年至2015年获得国家留学基金委资助于美国明尼苏达大学生物医学工程系访问学习。主要研究方向为药物制剂、CO₂热力学和CO₂化学转化，在Fluid Phase Equilib., Green Chem., ACS Sustain. Chem. Eng.等杂志发表论文13篇。现任南开大学药学院教师，主讲《物理化学》和《制药工程》课程。

陈凯宏博士后简介

陈凯宏，2013年在南开大学化学学院获得理学学士学位，2018年于浙江大学化学系获得博士学位，师从王从敏教授。2017年获得国家留学基金委资助到美国德州农工大学Donald J. Darensbourg教授课题组进行交流学习。到目前为止，已在J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表论文17篇。获得全国离子液体与绿色过程新秀奖，浙江省化学会创新奖，浙江省优秀毕业生，浙江大学竺可桢奖学金等荣誉。目前在南开大学何良年教授课题组从事博士后研究工作。

前沿科研成果

铜催化配体调控的CO₂、氢硅烷

对胺的选择性N-甲基化和N-甲酰化

甲酰胺和甲胺是活性药物的重要结构单元，其传统的合成方法需要采用CO或MeI作为C1源。近年来，通过CO₂与胺还原功能化制备甲酰胺和甲胺类化合物逐渐引起人们的兴趣，其中N-甲酰化和N-甲基化产物的调控更是广大学者关注的热点。

目前该类反应的产物调控主要通过调节反应温度、反应时间、氢硅烷种类以及CO₂压力来进行。南开大学何良年教授课题组开发了另一种产物调控策略，通过改变铜催化剂的配体，实现了CO₂还原功能化中N-甲酰化和N-甲基化产物的选择性调控（Scheme 1）。该方法反应条件温和，具有较好的底物适用性，相关成果发表在有机化学专业杂志Green Chem.上（DOI: 10.1039/c8gc02280a），南开大学化学学院博士研究生李雪冬、夏书梅为共同第一作者，博士研究生刘晓放以及博士后陈凯宏参与课题。

（来源：Green Chem.）

首先，作者选用N-甲基苯胺为模板底物，以CO₂为C1源、PhSiH₃为还原剂、邻菲罗啉为配体，对铜催化剂进行了筛选（Table 1）。结果表明：二价铜的活性高于一价铜，并且含有含氧阴离子的铜盐活性较好，这是因为含氧阴离子能够亲核进攻氢硅烷中的硅原子，从而活化氢硅烷中的负氢。最终，作者选择Cu₂(OH)₂CO₃为催化剂。

（来源：Green Chem.）

随后，作者对常用的膦配体进行了筛选（Table 2）。结果表明，配体确实会影响产物的选择性。在60 ºC下，单齿膦配体Ph₂CyP对甲酰化产物具有很好的选择性；而对于双齿膦配体，磷原子间烷基链的长短会影响产物的选择性，当两个磷原子间的亚甲基个数为4时（如DPPB），由于该配体具有合适的咬角，因而对甲基化产物具有较好的选择性。作者选用12 mol%的单齿膦配体Ph₂CyP选择性地得到N-甲酰化产物，选用6 mol%双齿膦配体DPPB选择性地得到N-甲基化产物。

（来源：Green Chem.）

在获得最优反应条件后（CH₃CN为溶剂，PhSiH₃为还原剂，3 mol%的Cu₂(OH)₂CO₃为催化剂，12 mol%的Ph₂CyP或6 mol%的DPPB为配体，反应温度60 ºC，反应时间12 h），作者对甲酰化过程的底物适用性进行了考察（Table 3）。当采用Ph₂CyP为配体时，除N-烯丙基苯胺（1g）外，该方案对二元芳香胺和脂肪胺均具有较好的适用性，能以较高的收率得到N-甲酰化产物。

（来源：Green Chem.）

接着，作者对甲基化过程的底物适用性进行了考察（Scheme 2）。对于大多数的二元芳香胺（3a–3c,3e–3g），该催化体系能以较高的收率和选择性得到N-甲基化产物；但对于苯环上含有氯原子取代基的二元芳香胺（1d）以及二元脂肪胺（1h–1j），甲基化产物的选择性和收率相对较低，其副产物主要为甲酰化产物。

（来源：Green Chem.）

作者还通过控制实验、动力学监测对配体调控产物选择性的分子机制进行了研究。在CO₂还原功能化中，甲酸/甲酸硅酯是CO₂的还原中间产物（Scheme 3）。另外，N-甲基化反应过程的动力学监测结果表明铜催化的N-甲基化反应经历的是N-甲酰化路线而非缩醛胺路线（Figure 1）。

（来源：Green Chem.）

（来源：Green Chem.）

进一步，作者以N-甲酰化的二级芳香胺为底物，分别以Ph₂CyP和DPPB为铜催化剂的配体进行甲基化反应的控制实验（Scheme 4）。结果表明，配体可调控N-甲酰化中间体的进一步还原过程。当采用DPPB为配体时，N-甲酰化产物可被进一步被还原为N-甲基化产物；而当Ph₂CyP为配体时，由于配体对催化活性中心电荷以及位阻的影响，N-甲酰化产物无法被进一步还原，最终产物为甲酰胺。

（来源：Green Chem.）

基于控制实验、动力学结果及之前的报道，作者提出了铜催化配体调控的CO₂还原功能化选择性制备甲酰胺和甲胺的可能机制（Scheme 5）。首先，Ph₂CyP和DPPB与铜形成的配合物均能够活化氢硅烷，生成Cu-H物种，随后CO₂插入Cu-H形成甲酸铜盐，该甲酸铜盐进一步与胺和氢硅烷反应生成N-甲酰化产物并再生Cu-H物种。当铜配体为Ph₂CyP时，由于位阻和Cu催化中心的电荷作用，N-甲酰化产物无法被进一步还原，因而产物为N-甲酰胺；而当配体为DPPB时，N-甲酰胺可进一步被Cu-H物种还原生成N-甲胺，因而N-甲胺为最后产物。

（来源：Green Chem.）

总结：该方法成功实现了配体对铜催化CO₂还原功能化制备N-甲酰胺以及N-甲胺类化合物的选择性调控，具有较好的底物适用性以及较高的收率和选择性。该配体调控CO₂还原功能化产物选择性策略为CO₂的选择性转化提供了新方案。

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