【有机】IScience：浙江理工大学吴小锋教授课题组报道镍催化的羰基烷基碘化物的合成
烷基碘是有机化学和药物合成中的常见砌块。醚的裂解和官能化是有机合成中的常见反应，但由于C-O键的键能较高，实现这些转化通常需要相对苛刻的反应条件。除了使用过渡金属催化的一氧化碳插入来合成羰基化合物，醇、胺、炔烃等亲核试剂和有机金属化合物常被用作羰基化偶联反应的底物。但弱亲核试剂（如芳烃和醚）的羰基化偶联反应的研究却很少被报道。尤其是以反应性较低的醚作为羰基化的亲核试剂还未见报道。
近日，浙江理工大学吴小锋教授课题组报道了一种镍催化芳基碘化物和醚的C-O键裂解羰基化反应，该反应以Mo(CO)6作为固态CO源，可用于多种官能化的羰基烷基碘化物的合成。相关研究成果发表在IScience上(DOI: 10.1016/j.isci.2018.09.024)。
首先，作者选择碘苯1a和四氢呋喃2b作为羰基化开环反应的模型底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。以甲苯为溶剂，在1当量Mo(CO)6、5 mol% NiCl2和5 mol% dtbbpy存在下，羰基化开环反应可顺利进行，并以52％的产率得到目标产物δ-碘苯甲酸丁酯3ab。温度在该反应中起重要作用，提高反应温度会促使过渡金属氧化加成到C-I键上以及Mo(CO)6分解释放CO，导致反应产率降低。而更高的反应温度将导致酰基镍络合物的脱羰基。镍催化剂和配体的筛选结果显示Ni(OTf)2和dtbbpy的组合具有良好的催化效果。在0.5当量的Mo(CO)6存在下，3ab的产率可以达到64％。另外，溶剂对羰基化反应的影响也很大，当反应在二甲苯和环己烷中进行时，产率降低至57％和42％；而以氯苯为溶剂时，产率显著提高至89％。这可能是由于氯苯的高极性以及底物的高溶解性造成的。增加四氢呋喃至3当量可进一步将产率提高至93％。而使用气态CO（1 atm）代替Mo(CO)6时，没有获得所需的产物。
（图片来源：IScience）
进一步，作者研究了芳基碘化物的底物范围（Figure 1）。结果显示，供电子（3ab、3ib）和吸电子（3jb-3qb）基团取代的碘苯耐受性良好。碘苯的空间位阻可显著影响反应的产率。间位和对位取代的碘苯具有良好的产率（3cb、3db、3nb和3mb）。而邻甲基碘苯只能得到51％的产率，邻氯碘苯只能检测到痕量的产物生成。酮、酯、氟、氯等官能团具有良好的耐受性。除了取代碘苯之外，其它芳基碘化物，例如1-碘萘、2-碘萘和3-碘噻吩也是合适的反应底物（3rb、3sb和3tb）。而溴苯和1-溴-4-(三氟甲基)苯不能发生该转化。
（图片来源：IScience）
随后，作者考察了醚的底物范围（Figure 2）。如图所示，环状和无环醚在该反应体系中也显示出了良好的耐受性。对称的环醚如四氢吡喃2c和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷2d耐受性良好，可以中等产率得到产物3ac和3hd。氧杂环丁烷2a仅能检测到痕量的产物3ha；但当反应温度升至140 ℃时，3ha'的产率可提高至41％。不对称环醚的裂解可能通过两种不同的C-O键断裂方式进行，通常，C-O键断裂优先在空间体积较大的碳上发生。例如，2-甲基四氢呋喃2f的开环产物3af为主要产物（3af:3af'=9:1）。2,3-二氢苯并呋喃2e也可以37％的产率得到开环产物3ae。此外，作者发现乙醚、丁基醚和异丙醚等非环醚均可顺利反应得到相应的酯（3ah、3ai和3aj）。
（图片来源：IScience）
为了更好地理解该醚裂解羰基化反应的机理，作者设计了一系列对照实验（Scheme 1）。首先，在过量的卤化物添加剂如LiCl和LiBr存在下，碘苯1a和四氢呋喃2b可以较高产率获得碘代酯3ab，反应中没有氯代或溴代酯生成。此外，当二氧六环2m为底物时，反应并没有生成碘代产物3am。这可能是由于3am与镍催化剂的配位促进了第二次醚裂解羰基化。不对称环醚2f与碘苯反应时，以9:1的比例得到3af和3af'。而原位制备的苯甲酰碘与2-甲基四氢呋喃2f反应的产物比例为1:2。这表明醚裂解羰基化不是通过中间体酰基碘进行的，酯形成步骤和碘连接步骤应是协同进行。
（图片来源：IScience）
最后作者提出了合理的反应机理（Scheme 2）。最初，芳基碘化物对原位产生的Ni(0)氧化加成得到芳基镍络合物4。然后，Mo(CO)6释放的CO插入产生酰基镍络合物5，其与四氢呋喃的氧配位得到C-O键被活化的中间体6。6中的碘进攻碳后，C-O键发生断裂以产生中间体7。最后，7还原消除得到所需的产物3并再生成Ni(0)。
（图片来源：IScience）
结语：浙江理工大学吴小锋教授课题组开发了一种有趣的镍催化醚裂解羰基化反应。该反应以Mo(CO)6为固态CO源，具有良好的底物范围和官能团容忍性。
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