Angew：南洋理工大学周建荣教授课题组通过铜催化的1,4-插入实现N-杂芳基醛亚胺的不对称芳基化

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手性N-氮杂芳基烷基胺广泛存在于药物和候选药物中（Figure 1），这些化合物的立体选择性合成受到了化学家的关注。稳定的芳基硼试剂与亚胺的不对称芳基化是合成手性苄基和二苯甲基胺的常用方法，但该方法需要昂贵的铑和钯催化剂。最近，手性1,1'-联苯酚和硫脲也被用于芳基硼与α-亚胺基酯的不对称加成中。近日，新加坡南洋理工大学周建荣（Jianrong Steve Zhou）教授课题组报道了通过铜催化的1,4-插入实现N-杂芳基醛亚胺的不对称芳基化的方法，相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201812646）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者通过铜催化醛亚胺1a与芳基环硼氧烷2a的芳基化筛选了手性亚磷酰胺配体（Scheme 1）。其中，在螺-1,1'-二茚满基亚磷酰胺L作用下，1a和2a以良好的收率和优异的立体选择性得到所需产物，并且作者确定螺环骨架是主要的立体决定因素。其他芳基硼试剂如PhB(OH)₂、PhBF₃K、PhBpin和PhB(cat)均未得到产物。另外，该反应对水敏感，必须使用干燥的溶剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

优化的铜/配体L催化体系适用于1a与不同环硼氧烷的不对称芳基化（Scheme 2）。芳基氟化物、氯化物和溴化物均具有良好的耐受性，但芳基碘化物不耐受。邻甲苯基环硼氧烷和反式苯乙烯基环硼氧烷的反应具有中等收率；4-吡啶基环硼氧烷、甲基环硼氧烷未发生反应，而3-吡啶基类似物仅有约10％的收率。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含不同电性和空间位阻取代基的芳基醛亚胺也可以与苯基环硼氧烷进行反应（Scheme 3a）， 并且反应可以耐受杂环如噻吩、呋喃和苯并呋喃等。仲和叔烷基醛亚胺反应良好，但线性脂肪醛亚胺易生成复杂的混合物。作者通过单晶X射线衍射确定3e'的构型为1S。在放大反应中，反应温度升到100 ℃时，2 mol％铜催化剂即可将原料转化为产物3a（Scheme 3b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了简化二苯甲基胺的合成，作者将3-甲基吡啶-2-胺和芳基醛缩合得到的醛亚胺不经纯化直接用于催化芳基化（Scheme 4）。温度为110 ℃时，1 mol%铜催化剂足以实现反应的完全转化，但ee值略微降低。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还建立了由其他杂芳基胺（如吡嗪、嘧啶、喹啉、吡唑、2-吲唑和2-苯并异恶唑等）不对称合成双芳基甲基胺的简化工艺（Scheme 5），但其反应速度较慢，且需要5 mol％的铜催化剂在110 ℃下才能得到良好的转化率。1,3-恶唑、咪唑和1,3-苯并噻唑的唑基胺衍生物可以良好的收率得到所需的胺，但ee值仅为0-10％。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者利用DFT计算研究了含亚磷酰胺L的苯基铜(I)配合物插入醛亚胺1b的过程（Scheme 6a）。在基态GS时，铜周围的配位呈三角平面，并且三配位铜(I)是铜催化反应中的关键过渡态。作者确定将Cu-C键1,4-插入到1b中的C=N²-C=N¹是最具能量优势的途径，生成(S)-异构体的活化能垒为7 kcal/mol。此外，两种过渡态TS-S和TS-R之间的能隙为1.7 kcal/mol。另外，作者计算的1,2-插入途径具有更高的插入能垒，但预测(R)-对映体为主要产物，与实验结果相矛盾。1,4-插入过程直接产生Prod，并伴有部分脱芳构化吡啶产物，其有助于将负电荷分散到醛亚胺氮上。Wiberg键级分析显示，从GS到Prod，N¹-C²的键序从1.29下降到1.15，而N²-C²的键序从1.16下降到1.52。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通过实验阐述了新的1,4-插入机理（Scheme 6）。a）醛亚胺上的3-甲基通过施加A^1,3-型张力增强了其s-cisoid反应性构象，从而加速了插入过程。b）亚胺基甲基处于非优势s-cisoid构象，苯乙酮的N-3-甲基吡啶酮亚胺未反应。c）含N-茴香基、N-1-萘基、N-苄基、N-Boc和N-Cbz基团的醛亚胺缺乏与铜中心结合的能力，均未发生反应。d）在形成3a6和3a7的竞争实验中，前者的形成速度比后者快得多，这与N-吡啶在插入过程中稳定负电荷所起的作用一致。e）含N-氮杂环的醛亚胺易发生部分脱芳构化以适应负电荷。f）均三甲苯基铜(I)、醛亚胺1a和配体L之间的化学计量反应具有74％的转化率和<2％的ee值；在空白实验中，仅检测到22％的转化率，表明配体具有加速作用。g）芳族醛亚胺苯基化反应的Hammett图的ρ值（+1.04）相对较大，表明醛亚胺的缺电子性与插入速率之间具有强相关性。

DFT优化的过渡态表明，与单个大位阻亚磷酰胺L连接的铜催化剂足以在芳基化过程中产生优异的不对称诱导作用。L通过形成特定的构象使两个大的1-苯基乙基之间的空间相互作用最小（Figure 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

周建荣教授课题组报道了一种铜/亚磷酰胺配体催化N-氮杂芳基醛亚胺与芳基环硼氧烷的不对称芳基化方法，该方法可以优异的选择性得到药学上广泛应用的手性苄基和二苯甲基胺。

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