【有机】Angew：东京工业大学Suzuki和Ohmori等人完成Actinorhodin的首次不对称全合成
Actinorhodin（1）是由Brockmann等人于1947年从Streptomyces coelicolor A3(2)分离的红色素，属于吡喃并萘醌类抗生素（Figure 1）。然而，1的NMR数据至今尚无任何报道。Brockmann和Zeeck确定了1的结构，包括相对和绝对立体化学，Floss通过生物合成研究确定了二芳基键的位置。1的结构与nanaomycin A的二聚体类似，其区别表现在：1）单体结构为对映体；2）1的C6和C6'位同时含有羟基。相关单体的合成已有报道，但二聚体合成充满挑战性，只有Brückner课题组完成了kalafungin相关二聚体的全合成。近日，东京工业大学Keisuke Suzuki和Ken Ohmori等人完成了1的首次不对称全合成，并报道了其1H NMR数据。该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201814172）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
1的全合成涉及三个问题（Figure 2a）：1）二聚化的区域选择性；2）以有差别的方式引入多个含氧官能团；3）制备单体时的对映和非对映选择性。然而，通过酸介导的平衡过程控制1,3-反式选择性尚不完美，需进行异构体分离（Figure 2b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Actinorhodin（1）的逆合成分析（Scheme 1）：
首先，二聚体1可以通过两个相同的单体A在C8-C8'位区域选择性氧化偶联得到，A则可以由萘二酚衍生物B衍生得到。B中的侧链可以由半缩醛C作为前体，通过Lewis酸介导的活化、动力学控制下的π-亲核进攻来引入。C可由醇D经不对称还原得到。D中的手性中心可以通过酮E的对映选择性还原构建。最后，中间体E可以由1,4-苯二炔对等物分别与呋喃（F）进行[4+2]环加成以及与乙酰乙酸甲酯（G）进行酰基-烷基化来构建；双磺酸酯2可作为1,4-苯二炔对等物，其中两个官能团I-TsO和TMS-TfO形成苯炔的条件不同，可以通过化学选择性依次调控两种不同的苯炔环加成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Actinorhodin（1）的具体合成过程：
首先，作者以邻苯三酚（3）为起始原料制备1,4-苯二炔对等物2（Scheme 2）。3经选择性苄基保护、NIS碘化以及“一锅法”硅烷化、逆Brook重排和甲苯磺酰化得到甲硅烷基三氟甲磺酸酯2。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到2后，作者以呋喃（7）作为亲芳炔体与2进行[4+2]环加成得到8，然后8与乙酰乙酸甲酯（9）反应构建出酮酯10（Scheme 3）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者尝试对10进行不对称还原（Table 1）。实验结果表明，Noyori还原效果很差，CBS还原产生了许多副产物。随后，作者根据Corey课题组的报道，用等摩尔量的CBS试剂和BH3实现了10的还原，得到半缩醛11和二醇12。11的立体化学分析结果显示，该反应具有优异的面选择性（>99％），且C1立体中心为R构型。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者将半缩醛11还原成二醇12后，进行单硅烷保护，得到非对映体13a和13b，然后用Mosher法确定了二者的绝对构型（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者将侧链引入半缩醛11（Scheme 5）。11经烯丙基取代以及芳构化得到吡喃萘酚14，其为单一非对映异构体（ee>99％），NOE判定甲基和烯丙基处于反式位置。14经PhI(OCOCF3)2氧化得到对醌，然后经Na2S2O4水溶液处理得到对空气敏感的对苯二酚15，其不经纯化直接在(MeO)2SO2/K2CO3作用下得到二聚化前体 16，并产生少量的二甲醚17。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在Laatsch开发的条件下，C9位有游离羟基的萘酚16可以很好地在C8-C8’进行二聚化，得到醌18（Scheme 6）。然后18经Zn还原得到吡喃并萘酚19，其再通过甲基保护定量得到二聚体20。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，二聚体20的末端烯烃经Lemieux-Johnson氧化裂解得到二醛21，其继续氧化成二羧酸22，并进一步转化为二酯23。23经脱苄基、CAN氧化得到萘酞嗪25。25脱除甲基后得到26，其经皂化和酸化得到终产物1，整个过程中产物的构象未发生顺反异构。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于1在各种溶剂中的溶解度极差，在1H NMR光谱中，纯品1的峰强度比溶剂峰（THF-d8）的弱（Figure 3a）。由于1H NMR光谱中含有来自THF-d8中的未知杂质（Figure 3b），从1的1H NMR光谱中扣除空白THF-d8的1H NMR光谱即可得到1的清晰光谱（Figure 3c）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于天然产物1的1H NMR光谱尚未报道，作者通过生物发酵分离得到天然产物1，其1H NMR与合成样品完全一致。随后，作者分别将合成的和天然来源的1转化为二酯26，然后比对两者的CD光谱（Figure 4），二者曲线叠加验证了1的绝对构型。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
Keisuke Suzuki和Ken Ohmori等人完成了actinorhodin（1）的首次不对称全合成， 其合成特征在于：1）通过连续形成苯炔以构建多取代萘；2）吡喃环上稳定构型的控制；3）吡喃并萘片段的区域选择性二聚化。整个工作非常精巧和困难，但是还是存在一些问题：比如关键前体2的得到并不是特别容易和经济，而且整个过程中所使用的合成方法学普遍比较传统经典，可能存在更优越的合成路线。
感谢王瑞博士在文献解读中提出的宝贵建议！
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