【人物与科研】南开大学黄有教授课题组：有机膦连续催化的Domino1,6-加成/环化反应合成带有炔基取代季碳中心的色满和四氢喹啉

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导语

连有炔基的季碳中心广泛存在于医药及生物活性分子中，具有重要的合成价值。目前，绝大多数合成该类结构的方法都是基于一个现有的炔基或叔碳底物。因此，开发用于原位生成炔基季碳中心的合成方法具有重要的应用价值。近日，南开大学黄有教授课题组发展了一种有机膦连续催化的对苯醌和α-取代联烯酸酯的Domino环化策略（图1），实现了带有炔基季碳中心的色满和四氢喹啉类化合物的高效合成（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03819）。

图1 对苯醌和α-取代联烯酸酯的Domino环化反应

（来源：Org. Lett.）

博士研究生朱晏楠

朱晏楠，2012年考入山东师范大学，并于2016年获得理学学士学位。同年考入南开大学师从黄有教授攻读硕士学位，2018年转为博士研究生，从事有机膦催化反应研究。

前沿科研成果

有机膦连续催化的Domino1,6-加成/环化反应合成带有炔基取代季碳中心的色满和四氢喹啉

色满及四氢喹啉类化合物广泛存在于医药及生物活性分子中，具有重要的应用价值（图2）。与此同时，炔基取代的季碳中心是一类非常重要的药物结构单元，该类结构的合成策略大都存在一定缺陷，如催化剂价格昂贵、添加剂种类繁多，并且需要依赖于一个现有的炔基或叔碳底物。近日，南开大学黄有教授课题组开发了有机膦连续催化的基于联烯酸酯的Domino环化反应，在高效合成一个色满或四氢喹啉杂环的基础上，又同时原位生成了一个炔基季碳中心。该反应在室温下即可实现，并且反应时间短、底物范围广泛，最高可达97%的分离收率和>20:1的dr值。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03819），南开大学化学学院博士研究生朱晏楠为第一作者，硕士研究生王丹参与课题。

图2 具有色满、四氢喹啉结构或炔基季碳中心的天然产物和生物活性分子

（来源：Org. Lett.）

作者首先用无取代的对苯醌1a与α-乙酰氧基甲基联烯酸苄酯2a为模板底物，分别对碱、膦催化剂和溶剂进行了一系列的筛选，发现以2.4当量的Cs₂CO₃作为碱、20 mol%的(2-BrC₆H₄)PPh₂作为催化剂时，底物在THF中反应，可以96%的最高收率得到环化产物3a，室温反应1h即可完成。在最优反应条件下，作者考察了底物适用性（图3）。对于联烯酸酯底物，苯环上连有不同电子特性取代基的苄酯（3a-3e）以及不同体积的脂肪族酯基（3f-3j）均能很好地参与反应。随着酯基位阻的增加，反应的非对映选择性随之增加。值得注意的是，当联烯酸酯的γ位连有取代基时，反应可以实现非末端炔基季碳中心的构建，并且仍能以很好的收率得到相应产物3k和3l。对于对苯醌底物，无论苯环上连有给电子还是吸电子取代基，以及杂环取代的对苯醌，都能以良好至优异的收率得到相应的Domino环化产物（3m-3w）。对苯醌中苯酚邻位的叔丁基也可以替换为异丙基或甲基叔丁基，反应同样能以很好的收率得到相应产物3x和3y。除羟基取代的对苯醌外，氨基取代的对苯醌也能顺利完成反应（5a-5d），虽然dr值明显降低，但两个非对映异构体可以轻松通过柱层析分开。产物3w和5aa（5a的反式异构体）的绝对构型可通过X射线单晶衍射得到确认。

图3 联烯酸酯和对苯醌的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

为了证明该方法的实用性，作者进行了克级规模制备实验和产物衍生化。图4结果表明，该反应能够在同样条件下实现克级规模制备，且能以85%的收率和单一的非对映异构体得到目标产物3g。产物3g中的炔基可以分别通过Click反应和NBS溴代来实现衍生化，得到相应的产物6g和7g。产物3g中的酯基可以在LiAlH₄的还原作用下转化为相应的醇8g。需要特别指出的是，非对映异构体比例仅为2:1的苄酯产物3a可以通过与碘苯发生Sonogashira偶联得到单一非对映异构体产物9a。此外，作者用不同种类的手性膦催化剂对该反应进行了不对称探究，但是没有获得理想的结果。

图4 克级实验和产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

进一步，作者通过控制实验对该Domino环化反应的机理进行了研究（图5）。首先，如果将对苯醌中苯环邻位的羟基用甲基保护起来，反应不能发生，只能得到联烯酸酯2a生成的反应中间体烯炔11a（eq 1）。如果不加碱而只有膦催化剂存在，联烯酸酯2a无法生成烯炔11a（eq 2）。在碱和膦催化剂的共同作用下，对苯醌1a可以直接与烯炔中间体11a反应，但只能以43%的收率得到最终的环化产物3a；而如果只加碱不加膦催化剂，对苯醌1a和烯炔11a只能以微量的收率得到3a（eq 3）。以上控制实验说明反应是通过两步过程来实现的，首先由联烯酸酯原位生成烯炔中间体，然后烯炔与对苯醌发生环化反应，两步反应都需要膦催化剂和碱共同参与，并且通过原位生成烯炔的策略可以明显提高收率。

图5 控制实验

（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先膦催化剂进攻联烯酸酯2a的β位碳原子，所得中间体脱去一分子的乙酰氧基负离子生成双亲电中间体II。接着，II在碱的作用下脱去膦催化剂生成烯炔11a，至此第一个催化循环完成。在第二个催化循环中，首先膦催化剂进攻烯炔11a的活泼烯基，生成亲核中间体III。然后，III对对苯醌1a进行1,6-共轭加成，并通过质子转移生成中间体V。最后，V经分子内的环化过程生成目标产物3a，并释放出膦催化剂。

图6 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：该方法基于对苯醌和联烯酸酯，通过一种新的有机膦连续催化的Domino环化反应过程，在高效合成一个色满或四氢喹啉杂环的基础上，又同时原位生成了一个炔基季碳中心。该反应条件温和，操作简单，为新型色满或四氢喹啉类杂环化合物的合成提供了一种方便、高效的策略。

该研究得到了国家自然科学基金委（21672109、21871148、21472097、21172115、20972076）、天津市自然科学基金（15JCYBJC20000、10JCYBJC04000、05YFJMJC00600）和南开大学的资助。

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