Green Chem.：德国哥廷根大学Shoubhik Das课题组以酮为催化剂实现可见光介导的D-A和氮杂D-A反应

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Diels-Alder（D-A）反应是构建含新立体中心的环己烯衍生物的基本策略，已广泛应用于有机合成、制药工业和生物化学中。为了提高D-A反应的转化率和立体选择性，Evans和MacMillan等人开发了不同的策略。然而，双烯和亲双烯体之间的电性不匹配偶联充满挑战并且需要苛刻的条件。Yoon、Shores和Ferreira等人开发的Ru和Cr络合物在可见光下对富电性亲双烯体表现出了优异的反应性，但不含金属的光催化剂未表现出反应性。

（图片来源：Green Chemistry）

氮杂Diels-Alder反应也是合成氮杂环直接且有效的方法。目前，已有文献报道可见光与Ru和Cr催化的氮杂Diels-Alder反应。然而，所有可见光介导的D-A或氮杂D-A反应均需要基于过渡金属的光催化剂。近日，德国哥廷根大学Shoubhik Das课题组利用简单的酮作为催化剂实现了可见光介导的Diels-Alder和氮杂Diels-Alder反应，该成果发表在近期Green Chemistry上（DOI: 10.1039/C9GC00485H）。

首先，作者以反式茴香脑（1a）作为亲双烯体、2,3-二甲基-1,3-丁二烯（1b）作为双烯对Diels-Alder反应进行了优化，并确定了最佳反应条件：光源为12 W蓝光LED、硝基甲烷为溶剂、MgSO₄为干燥剂、芴酮为催化剂。

在确定优化的反应条件后，作者将这种无金属催化体系扩展到其它富电性亲双烯体和双烯（Scheme 1）。双烯2,3-二甲基-1,3-丁二烯和其它富电性亲双烯体如月桂烯、异戊二烯等均可顺利进行[4+2]环加成。此外，1,2-二甲氧基-4-丙烯基苯、2,5-呋喃二酮也适用于该体系，9-乙烯基咔唑也能够充当亲双烯体。

受到芴酮在[4+2]环加成反应中作用的启发，作者尝试将这些反应条件应用于氮杂D-A反应以直接合成重要的N杂环。2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮衍生物的合成通常需要贵金属催化剂且反应时间长；亲双烯体(E)-1-(4-甲氧基苯基)-N-苯基甲亚胺（1aa）和Danishefsky双烯（1ab）在芴酮催化下仅需2 h便以优异的收率转化为1ac。此外，作者还研究了不同比例双烯和亲双烯体的反应，并发现双烯和亲双烯体的比例为2:1时，反应可以96％的产率得到所需产物。

（图片来源：Green Chemistry）

在优化的反应条件下，作者将芴酮催化剂应用于其它亚胺以合成多种2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮衍生物（Scheme 2）。各种富电性的亚胺均表现出很高的反应性，且产率高达96％。这表明该催化剂对烷基、芳基和杂芳基等取代基具有良好的耐受性。

（图片来源：Green Chemistry）

另外，作者已经合成了六种新的2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮衍生物，部分选作先导化合物进行进一步的生物学活性研究（Scheme 3）。

（图片来源：Green Chemistry）

芴酮催化的氮杂Diels-Alder反应的范围不仅限于2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮衍生物的合成，还可以用于合成其它杂环（Scheme 4）。

（图片来源：Green Chemistry）

接下来，作者考察了催化剂、空气和光源对反应的影响。对照实验结果表明，没有光或光催化剂时，反应不发生。空气中的单线态氧作为必需的电子介体，可进一步提高反应产率。此外，作者研究了不同淬灭剂的作用（Table 1）：当向反应混合物中加入BHT或TEMPO时，反应终止，这证明反应历经自由基途径；加入CuCl₂后，反应产率降低，这表明该光催化体系涉及单电子过程；加入叠氮化钠后，反应产率降低，这表明单线态氧或活性氧物质参与了反应。

（图片来源：Green Chemistry）

为了进一步研究反应机理，作者进行了Stern-Volmer淬灭实验，并通过反式茴香脑淬灭光催化剂的激发态。随着反式茴香脑（1a）浓度的增加，光发射显著减少；在不同浓度的2,3-二甲基-1,3-丁二烯存在下，光发射没有变化。

基于以上实验结果，作者提出了可见光介导的D-A和氮杂D-A反应的反应机理（Figure 2）。首先，光催化剂经可见光的照射被激发到光激发态。然后，1a进行单电子迁移（SET）得到自由基阳离子1a^·+后，与双烯进行[4+2]环加成得到自由基阳离子产物1c^·+。随后，1c^·+接受另一当量1a的一个电子，通过链增长步骤得到最终产物（1c）。同时，氧也部分参与给电子，此时空气/氧气的作用是将还原的光催化剂转变为原始状态。

（图片来源：Green Chemistry）

环丁烷衍生物广泛存在于活性天然产物（如木脂素和新木脂素类化合物）和药物分子中（Scheme 5a），作者用芴酮催化剂促进的[2+2]环加成得到多种环丁烷衍生物（Scheme 5b）。此外，该催化剂不仅显示出对烯烃二聚化（1d）的活性，还表现出对烯烃（2d）异二聚化的优异反应性。

（图片来源：Green Chemistry）

结语：

Shoubhik Das课题组开发了芴酮为催化剂的可见光介导的Diels-Alder和氮杂Diels-Alder反应。该催化剂廉价易得，该反应具有广泛的底物范围。此外，作者通过实验研究揭示了催化剂和氧气的作用，并提出了合理的反应机理。