【有机】Angew：首例膦催化3-硝基吲哚的对映选择性脱芳构化

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催化不对称脱芳构化（CADA）反应能够将二维平面芳烃转化为三维复杂分子结构，为天然产物和生物活性分子中手性环的构建提供了切实有效的合成方法。与研究较多的富电子杂芳族化合物相比，缺电子杂芳烃仍然是不对称CADA反应的挑战性底物。因此，发展不对称CADA反应的有效催化体系一直是化学家所追求的。最近，硝基吲哚被证明是各种脱芳构化反应和对映选择性反应的良好底物，包括多种钯催化的环加成、路易斯酸催化环化和氨基硫代氨基甲酸酯或硫脲促进的环化反应。

近日，新加坡国立大学卢一新教授及其同事报道了手性膦介导的硝基吲哚与联烯的对映选择性[3+2]环化反应。该反应可用于多种环戊二烯生物碱骨架的对映选择性构建，同时也是磷催化的环化用于脱芳构化反应的第一个实例。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201900248）。

首先，作者以硝基吲哚（1）和2,3-二烯酸苄酯（2）为模型底物对催化剂、溶剂等条件进行了筛选。结果显示：含磺酰胺和硫脲的催化剂P1和P4会导致反应产率较低，含氨基甲酸酯或酰胺基团的催化剂P2和P3的催化效果良好，而二肽膦催化剂P6-P9具有理想的催化效果。以P8为催化剂时，反应可以92％的产率和96％的ee值得到脱芳构化产物3a。随后的溶剂筛选结果显示：甲苯是最优溶剂。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者评估了这种脱芳构化反应的底物范围（Scheme 2）。各种3-硝基吲哚和不同酯取代的烯酸酯均可顺利反应，以优异的收率和ee值获得相应的目标产物。卤素、硝基、酯和氰基可与反应条件相容。作者利用X射线晶体结构分析确证了产物3n的绝对构型。此外，2-丁炔酸乙酯也可用于该脱芳构化反应（Eq. 1)，虽然反应产率较低，但仍保持了优异的对映选择性。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于文献报道，作者提出了该反应可能的机理（Scheme 3）。为了进一步了解这种脱芳构化过程，作者采用了两种不同电性的吲哚进行了分子间竞争实验（Eq. 2）。缺电子的底物1k反应速度明显快于富电子底物1e，这表明两性离子膦中间体A加成到吲哚的2,3-双键是整个脱芳构化过程的决速步骤。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者研究了3-硝基吲哚的芳香性与脱芳构化反应速率的相关性。作者合成了一系列带有不同N-保护基团的3-硝基吲哚，然后将这些底物进行脱芳构化反应（Scheme 4）。结果显示，氨基甲酸酯保护基团是最有效的；吸电子N-保护基团如甲苯磺酰基（Ts）和苯甲酰基（Bz）会导致反应速率大大降低。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

脱芳构化步骤对反应的动力学是至关重要的，另外吲哚的芳香性决定了产物的形成。DFT计算结果表明，芳香性稳定化能（ASE）与反应产率具有相关性。这些结果表明环的脱芳构化可能是反应的主要挑战。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者研究了脱芳构化产物3a和3b的衍生化（Scheme 5）。硝基经Zn/TMSCl还原易转化为手性产物4。3b的α,β-不饱和酯可发生部分氢化得到4b。Boc基团的裂解和酯的还原导致醇4c的形成。双键的二羟基化较易发生，从而得到了相应的手性二醇4d。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：新加坡国立大学卢一新教授及其同事通过膦催化的[3+2]环化反应实现了3-硝基吲哚的高对映选择性脱芳构化。该反应代表了膦介导的环化应用于脱芳构化的首个实例。