JACS：以醇为烷化剂的立体选择性杂环化

六氟异丙醇（HFIP）在促进烯烃的立体选择性官能化反应中具有独特作用。牛津大学Timothy J. Donohoe教授曾报道了在HFIP中，烯烃I和II可通过单电子氧化途径促进的[2+2]环加成反应立体选择性合成环丁烷III（Scheme 1）。近日，该课题组新发现，在HFIP中使用烯丙基或苄基醇作为烷基化剂能够实现高官能化氧杂环的立体选择性合成，该方法高效且具有高原子经济性，唯一副产物是水。其中，HFIP作为溶剂是该反应成功的关键，初步机理研究揭示了原位形成的HFIP钛络合物是引发环化反应的关键中间体。反应产物可通过立体选择性官能化获得各种有趣的杂环结构。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b02198）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以等摩尔量的高烯丙基醇1a（作为亲核试剂）和烯丙醇2a（作为亲电试剂）为模型底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。在室温下以HFIP为溶剂时，反应仅能以3%的产率得到3a，但产物具有单一反式的立体选择性。大量筛选结果显示，30 mol％的Ti(Oi-Pr)^₄添加剂能够有效提高反应产率，在70 ℃的FHIP中，反应可以31％的分离产率得到目标产物3a。其它路易斯酸，例如Cu(OTf)^₂、Sc(OTf)^₂或Zn(OAc)^₂表现不佳。使用其它溶剂（例如二氯甲烷）时反应不能发生。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对醇2（亲电试剂）的底物范围进行了研究（Table 2）。烯丙基和苄基醇是反应合适的底物。外消旋的烯丙基醇作为亲电子试剂时表现良好，新的烯丙基立体中心具有中等至良好的非对映选择性。环烯丙醇同样具有良好的非对映体控制能力。之后，作者考察了亲核烯丙基醇1的多功能性。缺电子和中性的芳香环可良好地兼容。C2位被脂肪族取代可以得到非常令人满意的结果。C5位被脂肪环取代能够以几乎定量的产率构建互补螺环。C4和C5位含有取代基的底物能够得到全取代的四氢呋喃环，其相对立体化学由C4取代基单独控制。另外，该方法不局限于5元杂环的构建。四氢吡喃也可以作为一个单一的反式异构体而得到（3ab）。而天然产物中广泛存在的γ-丁内酯和δ-戊内酯也可通过该反应来构建。NOE实验结果揭示了THF环取代基之间的立体化学关系。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

受到该反应的高立体选择性和广泛底物范围的鼓舞，作者研究了对映体纯的烯丙基醇1q与配偶体的反应（Table 3）。结果显示，苄基或烯丙基醇作为亲电体可得到对映体纯的产物，三个新的手性中心可以在单个步骤中通过使用对映体纯的烯丙基醇得到。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

进一步的实验结果揭示了这种新转变的机制（Scheme 2）。两个不同的区域异构的烯丙基醇以相似的产率得到相同的具有反式结构的产物3aj，这表明反应过程涉及烯丙基阳离子中间体，其由极性HFIP溶剂的促进而形成。作者还研究了双键几何形状的影响，其中E-异构体得到高选择性的反式非对映体，而Z-异构体主要得到顺式产物。

然后，作者成功分离出了相对稳定的钛络合物，其中Ti的两个异丙氧基配体被两个六氟异丙基替换（Scheme c）。预先制备的钛络合物4和烯丙醇2a在HFIP中反应，可产生新化合物5。最后，作者向该反应混合物中加入烯丙基醇1a，反应生成产物3a，该反应可能历经亲电试剂触发的环化反应。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，杂环产物3的选择性官能化为合成高度官能化的杂环提供了机会。作者通过氧化、氢化、非对映选择性转化、立体选择性烷基化或酰化合成了一系列的THF衍生物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：牛津大学Timothy J. Donohoe教授开发了以醇作为烷化剂立体选择性制备含氧杂环化合物的新方法。HFIP溶剂在促进杂环化和形成C-C和C-O键方面具有独特作用。