【有机】JACS：二氧化碳介导的一级和二级苄胺的C(sp2)-H芳基化

胺类化合物广泛存在于聚合物和药物分子中。近年来，利用C-H官能化快速构建胺类化合物的方法备受科研人员的关注。伯胺和仲胺通常需要引入静态导向基以促进C-H键活化以及避免底物的氧化。然而，至今仍未有游离的伯和仲苄胺经C-H活化直接制备邻位芳基取代的伯和仲苄胺的报道。仅在2006年，Daugulis课题组实现了首例钯催化游离的伯和仲苄胺的邻位芳基化，但其苛刻的条件导致产物分离需将氨基保护为乙酰胺，并且二级胺的底物范围限于甲基苄胺（Org. Lett., 2006, 8, 5211–5213）。目前，C-H活化的研究已转向使用可原位形成的瞬态导向基团。尽管该策略常用于醛和酮类底物，但胺基底物与醛类导向基的组合也可实现C-H官能化。近日，美国托莱多大学Michael C. Young课题组开发了CO₂介导的构建邻位芳基化的伯和仲苄胺的新策略，该方法条件温和且底物范围广范。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b03375）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

受瞬态导向基的启发，作者前期利用CO₂作为无痕导向基团，实现了脂肪胺的γ-芳基化（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6818−6822）。机理实验结果表明，瞬态的氨基甲酸酯充当导向基和保护基，从而促进了胺的C-H活化。因此，作者推测CO₂在温和条件下也许能促进C-H活化的进行，并实现游离的伯和仲苄胺的邻位芳基化。

为探究CO₂促进苄胺γ-C(sp²)-H芳基化的可行性，作者选择2-(2-氟苯基)-2-丁胺为底物。令人高兴的是，在之前报道的条件下：Pd(OAc)₂作为预催化剂，AgTFA作为添加剂，乙酸作为溶剂，反应能顺利得到目标产物。随后，作者对溶剂、反应的量、温度等条件进行筛选（Table 1），发现将碘苯的负载量增加至3当量时，反应收率有所提高。当以HFIP/AcOH（7:3）的混合物做溶剂时，反应效果最佳，能以78%的收率得到邻位芳基化的苯胺（entry 11）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者接下来考察了芳基卤化物的底物范围（Table 2）。连有卤素以及其它缺电子基团（如酯、硝基、酮）的芳基碘化物（1a-1n）可以顺利反应，且反应收率良好。连有吲哚环、甲基、甲氧基等，甚至是长共轭芳烃的富电子芳基碘化物（1o-1w）在反应过程中也是耐受的。令人惊喜地是，2-碘代马钱子碱也适用于该反应，并得到相应产物1x。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者考察了苄胺底物的反应范围。由于分子间的o-C(sp²)-H活化通常难以实现选择性单官能化。因此，作者首先考察了2或3位连有定位基团的苄胺底物（Table 3）。反应可以兼容短至中等长度的脂肪链以及芳烃，且芳基化产物2a-2k表现出优异的选择性。令人欣慰的是，该策略也能应用于更敏感的α-伯苄胺，并以较好收率得到相应的邻联芳基胺，而不伴随苄胺（2l和2m）的氧化。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，氨基上带有直链或直链的二级苄胺3a-3o也能够参与反应，并以中等至良好的收率得到相应的芳基化产物（Table 4）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

不出意外的是，作者发现在2位或3位不存在取代基的情况下，当使用过量的芳基卤化物时，反应能高选择性地得到二芳基化产物（Table 5）。α-叔胺和仲苄胺经C-H芳基化转化为间-三联苯产物（4a-4c、4f-4h）。α-伯苄胺也是合适的底物（4d、4e和4i）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者证明了相比于醛基的瞬态导向基，CO₂能在更温和条件下促进游离苄胺的邻位芳基化。这使得一级苄胺的底物范围更广，同时对氧化反应敏感的二级苄胺也能顺利参与反应。作者还在研究CO₂在上述反应中所起到的作用。