【人物与科研】上海有机所孟繁柯课题组：钴催化基于烯基硼酸的环丙烯非对映选择性及对映选择性氢烯基化反应

导语

近日，上海有机所孟繁柯课题组首次实现了金属钴-双膦配体催化的3,3-双取代环丙烯的对应选择性氢烯基化反应。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/ange.201904994）。通过该种方法，能够利用地壳中含量丰富的廉价金属钴，很方便地得到一系列光学纯的乙烯基环丙烷类化合物。该类型分子骨架在许多的生物活性分子以及天然产物中存在，诸如Acrinathrin、Simeprevir（Treatment of Hepatitis C）等，基于此方法学，作者最终实现了视黄醇X受体拮抗剂（AGN 194204）分子的全合成（图1）。

图1. 新型不对称催化方法合成含有手性联烯结构的化合物

（来源：Org. Lett.）

孟繁柯研究员课题组简介

孟繁柯研究员课题组一直致力于第一过渡系金属催化的有机硼化学。该策略可以通过设计不同类型的廉价金属催化剂催化有机硼试剂和烯烃的加成反应，高区域及立体选择性地构建了手性化合物（ACS Catal. 2017, 7, 5693-5698; Org. Lett. 2017, 19, 6610-613; Chem.Sci. 2018, 9, 4992-4998; AsianJ. Org. Chem. 2018, 7, 103-106）。

前沿科研成果

钴催化基于烯基硼酸的环丙烯非对映选择性及对映选择性氢烯基化反应

乙烯基环丙烷作为一类十分重要的合成子，被广泛应用于许多有机反应中，例如各种重排反应、过渡金属催化的高分子聚合反应等。除此之外，这样的一种手性的带有烯烃官能团的三元环结构，在许多生物活性分子（例如Acrinathrin Insecticide）以及天然产物中也大量存在。因此，如何利用催化手段，高效便捷地得到具有高非对映选择性，以及对映选择性的烯基环丙烷分子骨架就显得尤为重要。比较传统的利用不对称催化策略构建该类分子，通常是使用金属卡宾对二烯的加成或者通过共轭加成与环化反应串联来实现的，其他经典方法像Simmons-Smith反应等已发展得较为成熟。然而，上述方法所存在的普遍问题是往往需要反应物中带有特殊的官能团，这在很大程度上限制了该类反应的底物适用性。相比较之下，如果能够通过对环丙烯直接对映选择性地氢烯基化来构建乙烯基环丙烷分子，那么不仅在反应底物适用范围上具有更大的优势，而且完全可以从更为廉价易得的原料出发实现该策略。

实际上，对环丙烯的不对称催化官能团化反应研究由来已久。像利用金属Rh催化的环丙烯的氢硼化、氢芳化、氢酰化以及氢烯丙基化反应；Fe和Pd催化的环丙烯碳锌化反应，以及镧系稀土金属催化的氢氨化反应等此前已有报道。相比之下，环丙烯的不对称氢烯基化反应却几乎没有被顺利实现，唯一一例相关报道是2018年由以色列理工大学Marek 教授课题组利用铜催化，在烯基铝试剂存在条件下完成的，但该反应的底物限制较大，选择性控制也相对一般。近年来，孟繁柯研究员课题组一直致力于发展一种经济、廉价而且通用的钴催化方法学，考虑到烯基硼酸是一种易于制备的起始原料，作者设想是否可以将两者结合起来，进而实现环丙烯的选择性氢烯基化反应。作者认为实现上述策略所面临的挑战主要有两点：其一，烯基硼试剂相比于烯基金属试剂活性要大大降低；其二，在高温条件下，如何控制该反应高选择性。

为解决上述问题，作者首先以3,3-双取代环丙烯1a和烯基硼酸2a作为模板底物对反应条件进行了初步的尝试（表1），发现虽然仅有富电子烷基膦配体4g和4h能够促进该反应的发生，但幸运的是，非对映选择性和对映选择性控制得都非常良好。一个十分有趣的现象是，在投入反应后静置1小时，再对反应进行加热，能够显著提高反应效率。作者对此现象的解释是：该反应过程中可能存在一个非均相催化的机制，即钴盐及碱溶剂造成反应起始的催化活性物种很可能形成于碳酸钾表面，进而再对整个反应进行催化。

表1. 条件优化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在随后的底物适用性考察中（图2和图3），作者发现无论是对于多种衍生化环丙烯类底物还是烯基硼酸类型底物，均具有十分广泛的适用性。值得一提的是，对于像5u、5v、5w和5x类型的硼酸底物，反应依然可以得到较高的收率和选择性，这在已有报道的反应中是无法得到的，这在一定程度上也体现了作者所发展方法学的优势所在。

图2. 环丙烯底物范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图3. 烯基硼酸底物范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对该反应产物进行了衍生化以及初步的机理研究（图4）。从环丙烯1c及烯基硼酸2c出发，通过一步反应即能以中等收率、优秀的选择性得到光学纯的视黄醇X受体拮抗剂（AGN194204）分子，相比于之前利用手性拆分的方法具有十分巨大的优势。

图4. 官能团化和应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

初步的机理研究表明（图5）：第一，该氢烯基化反应的氢质子很可能完全来自于硼酸，而非外界引入的质子源；第二，反应加成之后形成的手性碳钴键，不会在后续反应中发生异构化，而是保持严格的立体专一性；第三：相反应中投入2当量3:1的氘代硼酸混合物，能够得到25%的氘代产物，表明反应中硼酸氢氧键的断裂很可能是反应的决速步。

图5. 初步机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这一成果近期发表在Angew.Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed. 2019,  DOI: 10.1002/ange.201904994）上，该论文作者为：Haiyan Zhang, Wei Huang, Tongtong Wang and Fanke Meng。上述工作受到中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室、中科院“百人计划”、上海扬帆计划 （Grant No. 17YF1424100）、 中国科学院B类战略性先导科技专项（No. XDB20000000）。

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