【人物与科研】兰州大学梁永民课题组：Catellani和逆Diels-Alder策略合成C4-氨基吲哚

导语

吲哚的衍生物在自然界分布广泛，并且具有其独特的生物活性，是许多潜在药物和天然产物的结构单元。根据综述《药物中的环》报道，目前市场中有24种药物含有吲哚环。由于吲哚的吡咯侧具有较高的亲核活性，化学家们较为容易地实现了在吲哚C2或C3位的C-H官能团化反应。近年来，化学家们为了完成在吲哚非C2、C3位置选择性地引入官能团，发展了一系列巧妙的策略。例如在吲哚的氮原子引入导向基团（DG），通过导向基团的定位作用，实现了在吲哚的C6或C7位置上选择性地官能团化；然而化学家们想要完成吲哚的C4位上的官能团化反应，就必须在C3位引入导向基团。综上所述，通过C-H官能团化反应一步构建C4取代的吲哚是一个还未解决的问题。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了Catellani和逆Diels-Alder策略合成C4-氨基吲哚的反应。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05009）。

梁永民教授课题组简介

课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已经在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Acc. Chem. Res., Org. Lett.等期刊上发表论文120余篇。

梁永民教授简介

梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员。现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。

前沿科研成果

Catellani和逆Diels-Alder策略合成

C4-氨基吲哚

4-氨基吲哚是一种具有广泛生物活性的分子骨架，其中4-哌嗪吲哚是G蛋白受体（GPCR）靶点的分子砌块。尽管4-氨基吲哚骨架普遍具有生物活性，但是其合成方法较少，引发了化学家们的广泛关注。由于吲哚的吡咯侧具有较高的亲核活性，化学家们较为容易地实现了在吲哚C2或C3位的C-H官能团化反应。近年来，化学家们为了完成在吲哚非C2、C3位置选择性地引入官能团，发展了一系列巧妙的策略。例如在吲哚的氮原子引入导向基团（DG），通过导向基团的定位作用，实现了在吲哚的C6或C7位置上选择性地官能团化；然而化学家们想要完成吲哚的C4位上的官能团化反应，就必须在C3位引入导向基团。本文报道了首次无需导向基团，通过C-H官能团化反应直接构建C4氨基吲哚的新反应（图1）。

图1. 4-氨基吲哚的合成方法及其生物活性

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者巧妙地设计了反应路径。为了使反应能通过逆Diels-Alder反应直接构建C4-官能团取代的吲哚，作者用降冰片二烯（NBD）代替降冰片烯（NBE）作为Catellani反应的邻位C-H胺化的暂时媒介。首先，作者采用叔丁氧基羰基（Boc）作为邻碘苯胺的保护基团，期望一步合成4-氨基吲哚骨架结构。然而，反应方向并没有朝着邻位胺基化方向进行，并且化合物5aa也没有进一步发生逆Diels-Alder反应。以未保护的邻碘苯胺为底物，作者通过气相色谱-质谱（GCMS）技术，发现生成了少量的目标产物。部分直接分子内Buchwald偶联产物5ab可通过逆Diels-Alder反应转化为4ab。作者对保护基团进一步优化，发现氮原子上的给电子、大位阻的保护基团可以使反应朝着邻位C-H胺基化方向反应，促进逆Diels-Alder反应进行。最后，作者发现叔丁基是最好的保护基团，并以87％的产率获得了4-氨基吲哚3a（图2）。

图2. 邻碘苯胺的保护基研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对底物范围进行了考察（图3）。卤素（-F、-Cl）、给电子基团（-OMe）、强吸电子基（-NO₂）的邻碘苯胺，以及邻碘苯胺的吡啶衍生物均能顺利得到目标产物。氮上各种大位阻保护基团，例如金刚烷、二氢茚、四氢萘和4-苯基-2-丁基均能通过该方法得到目标产物。值得注意的是，吲哚与仲碳或叔碳的偶联反应目前是一个难题，该方法为合成N-烷基取代的4-氨基吲哚衍生物提供了有效的途径。紧接着，作者对亲电试剂的范围进行了考察。各种环状的亲电胺化试剂（哌啶、硫代吗啉和哌嗪衍生物）、非环状的亲电胺化试剂（二甲胺和甲基苄基氨）都能顺利得到相应的C4-氨基吲哚。特别地，抗抑郁药帕罗西汀的吲哚衍生物可以通过该方法直接得到。最后，作者还把该方法拓展到了C4-烷基、芳基吲哚的合成。

图3. 底物范围考察

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

另外，作者利用该方法合成了具有对β1-肾上腺素能受体很高活性的4-哌嗪基吲哚（图4），它可被用于G蛋白偶联受体（GPCR）靶点药物的研发。4-哌嗪基吲哚还被作者进一步转化为谷氨酸草酰乙酸转氨酶代谢途径1抑制剂（GOT1抑制剂），其可被用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）。

图4. 在药物合成中的应用

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算对反应机理进行了研究（图5）。当保护基为叔丁基时，中间体B2的叔丁基的氢与碳酸根中的氧的距离仅为2.35 Å，巨大的位阻无法直接进行协同转金属化，使反应经历了去芳构化和1,3-钯迁移过程，其分子内Buchwald偶联的势垒比邻位C-H键活化的势垒大0.9 kcal/mol。而当保护基团为Boc时，分子内Buchwald的能量比C-H键活化的能量低7.6 kcal/mol。计算结果与实验结果一致。

 图5. DFT计算的吉布斯自由能图

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了通过Catellani和逆Diels-Alder策略一步合成C4氨基（烷基、芳基）吲哚的反应，并利用该合成方法合成了4-哌嗪基吲哚和谷氨酸草酰乙酸转氨酶代谢途径1抑制剂（GOT1抑制剂），它可能被用于治疗胰腺导管腺癌（PDAC）。此外，作者还通过密度泛函理论（DFT）计算对反应机理进行了研究。该研究得到国家自然科学基金的大力支持，相关成果发表在Journal of the American Chemical Society 上。兰州大学的张博生博士和香港中文大学的李宇科博士是该论文的共同第一作者，梁永民教授为本文的通讯作者。

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