【人物与科研】南方科技大学徐晶课题组：虎皮楠生物碱 Dapholdhamine B的全合成

导语

虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂多变的环系骨架结构和多样的生物活性，长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、高栓虎、Sarpong等国内外著名科研小组以及南科大徐晶课题组先后完成了超过二十个虎皮楠生物碱分子的全合成工作。近日，南方科技大学徐晶教授课题组成功地以21步线性路线首次完成了复杂虎皮楠生物碱Dapholdhamine B及其内酯衍生物的不对称合成工作。这也是首个被人工合成的氮杂金刚烷类天然产物。相关成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b05641）。

徐晶教授课题组简介

课题组研究主要关注多环骨架的复杂天然产物全合成、天然产物与小分子药物化学研究等。目前课题组已完成Phaseic acid、Strychnofoline、Astellatol、Astellatene、Atropurpuran、Himalensine A、Dapholdhamine B 等多个复杂二萜、二倍半萜、吲哚生物碱和虎皮楠生物碱分子的全合成工作，并在 Nature Rev. Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep. 等国际一流化学期刊发表多篇论文。课题组目前有博士后3人，博士生3名，硕士生5名，研究助理3人。课题组常年诚聘有机合成博士后与科研助理（课题组主页：http://faculty.sustc.edu.cn/?tagid=xuj）。

徐晶教授简介

徐晶，南方科技大学化学系研究员、副教授，独立课题组长。南方科技大学深圳格拉布斯研究院双聘教授。2000年本科毕业于南昌大学。2004年硕士毕业于同济大学，随后加入药明康德公司任研究员。2005年-2009年在德国莱比锡大学攻读博士学位。2009年-2013年在美国加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）从事博士后研究。2014年4月加入南方科技大学化学系开展独立研究。同年入选深圳市海外高层次人才“孔雀计划”。2016年作为核心成员入选深圳市“孔雀团队”。

前沿科研成果

虎皮楠生物碱 Dapholdhamine B的

全合成

虎皮楠生物碱从广泛分布于中国、新几内亚和日本等地的虎皮楠科植物中分离而来，具有高度复杂多变的环系骨架结构。中医学说认为，虎皮楠科植物如交让木、牛耳枫、虎皮楠等具有清热解毒、活血化瘀、怯风止痛、治疗疮疖肿毒等功效。现代科学研究也发现部分虎皮楠生物碱同时具有抗癌、抗HIV、神经营养等重要活性。虎皮楠生物碱复杂、多样性的化学骨架结构和良好的的生物活性长期以来吸引着无数合成化学家的关注。自Heathcock教授经典的高效仿生合成以来，Carreira、李昂、Fukuyama、Smith、Hanessian、翟宏斌、Dixon、邱发洋、高栓虎、Sarpong等国内外著名科研小组以及南科大徐晶课题组先后完成了超过二十个虎皮楠生物碱分子的精彩全合成工作，如图一所示（Chem. Rev. 2017, 117, 4104; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 952; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 4227; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 947; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5754; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7390; Org. Lett. 2019, 21, 3741; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8431）。由于虎皮楠生物碱骨架的高度多样性，目前仍有不少虎皮楠生物碱家族尚待合成研究与探索。日前，徐晶课题组首次完成了复杂虎皮楠生物碱Dapholdhamine B的不对称合成工作。这也是首个被人工合成的氮杂金刚烷类天然产物。

图一. 目前已完成全合成的虎皮楠生物碱的骨架以及Daphnezomine A类生物碱的化学结构

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

Dapholdhamine B是由郝小江教授课题组在2009年从虎皮楠科植物Daphniphyllum oldhamii中提取得到的一个Daphnezomine A型的虎皮楠生物碱（J. Nat. Prod. 2009, 72, 1325）。Dapholdhamine B具有一个独特的氮杂金刚烷的结构，八个手性中心和三个连续的全取代季碳中心，合成挑战非常大，且没有相关骨架的虎皮楠生物碱的合成工作报道。近期，徐晶课题组以线性总步骤21步完成了Dapholdhamine B的首次和不对称全合成。如图二所示，徐晶课题组的研究起始于已知的化合物6，通过涂永强院士与张辅民教授开发的L-脯氨酰胺催化的不对称Robinson增环反应（Synlett 2008, 2831）得到二酮化合物5，引入了分子中第一个季碳手性中心。将化合物5转化为烯醇甲醚后，通过分子间的插烯Mannich反应引入含氮侧链，随后将氮原子上烯丙基更换为对甲苯磺酰基保护基得化合物9。该结构的侧链带来的位阻为甲基的引入带来困难，最后使用Luche教授发展的条件成功地引入了甲基，从而构建了第二个季碳手性中心。之后利用Mukaiyama教授发展的氧化剂11将化合物10转化为烯酮12。最后环氧化、溴代之后，Suzuki偶联反应引入三碳片段，再通过CAN氧化切除PMB保护基之后，经由分子内氮杂Michael加成反应，烯醇三氟甲磺酸酯合成以及双键氢化得到重要中间体18。

图二. 中间体18的合成

接下来，化合物18中的羰基被还原并消除得到化合物19。随后，课题组利用厦门大学黄培强教授发展的黄氏酰胺活化增环反应（Chin. J. Chem. 2019, 37, 315; Chin. J. Chem. 2017, 35, 613; Org. Chem. Front. 2017, 4, 431; Sci. Rep. 2016, 6, 28801），成功得到四环中间体21。加压氢化整体还原21得到烯丙醇化合物22，再氧化成羧酸。在酸性条件下发生羧基作为亲核试剂的S_N2′反应得到化合物23。随后通过硼氢化氧化将其转化为化合物24，在脱除Ts保护后发生分子内的Appel反应得到化合物25，成功构建Dapholdhamine B的氮杂金刚烷骨架，其结构通过单晶衍射证实无疑。最后，课题组利用试剂26将化合物25通过HWE反应延碳并一锅将缩硫醛结构水解，从而完成了Dapholdhamine B的首次不对称全合成。由于该天然产物是一个氨基酸结构，其核磁谱图对pH值极为敏感，始终无法与文献谱图进行对照比较。因此，作者在酸性的条件下将1转化成其内酯结构29。通过对29进行深入核磁谱图解析，加上最后一个中间体25确凿无疑的结构表征，证实Dapholdhamine B确实成功得以首次合成。

图三. Dapholdhamine B的全合成

该合成利用高效新颖的策略与方法，在面对有相当难度的复杂分子时仍然较好地保证了合成路线的效率。该研究近日在线发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05641），其实验部分由徐晶课题组的郭联东、侯洁萍、涂文通、张焱、张越和陈娄曦等人通力协作完成。该研究工作得到了国家自然科学面上基金、深圳市发改委、深圳市科创委以及深圳格拉布斯研究院的科研资金支持。

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