【人物与科研】杭州师范大学钟国富教授/张坚教授课题组：铱催化下烯烃与炔烃的交叉偶联反应

导语

共轭二烯代表了一大类重要的有机化合物，它在生物、农业、医药、高分子科学等诸多领域有着广泛的应用。随着石油资源的枯竭和人们对环境问题的日益关注，发展高效实用的共轭二烯的合成方法显得尤为重要。基于绿色化学以及合成效率方面的考虑，通过未活化简单烯烃（或炔烃）间直接的交叉偶联来合成共轭二烯的方法当属最佳选择。该方法不仅缩短了合成步骤、提高了合成效率，而且能从源头上杜绝大量副产物的产生。近日，杭州师范大学钟国富教授/张坚教授课题组报道了首例铱催化下烯烃和炔烃的直接交叉偶联反应。通过N-Ts丙烯酰胺与炔烃的直接偶联，实现了（Z,Z）构型多取代共轭二烯的选择性合成，条件温和，具有很高的原子经济性。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01766）。

课题组合照

钟国富教授简介

钟国富（Guofu Zhong），杭州师范大学教授，博士研究生导师，教育部特聘教授。杭州市创新药物研究重中之重实验室负责人，杭州市重点学科药物化学负责人，新加坡催化科学学会创会执行委员。主要从事有机化学、不对称催化和药物化学等方面的研究。1983年毕业于南京理工大学获工学学士学位，1986年在上海华东理工大学获工学硕士学位并留校工作，1990年赴瑞士洛桑大学有机化学研究所，师从Manfred Schlosser教授攻读博士学位，进行金属有机化学方面的研究。1995年离开瑞士加入美国著名的Scripps研究所，并于1998年初在Scripps所长、美国科学院院士Richard Lerner教授指导下取得Scripps有机化学博士学位。1999年升为助理教授，进行催化抗体和有机催化方面的研究工作。教授，于2005年初从Scripps全职回国加盟复旦大学化学系，同时受聘复旦大学生物医学研究院杰出PI。2006年受邀加入新加坡南洋理工大学化学与生化系，为该系初创老师之一。2011年底应邀加入杭州师范大学工作至今。迄今为止，在Science, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表SCI论文100多篇。申请国内外专利20余项。迄今培养的学生获国内外奖项10余人次（包括获国家杰青、国家万人计划、国家青千计划和国家优秀自费留学生奖学金等）。

张坚教授简介

张坚，杭州师范大学教授。研究方向为有机合成方法学、药物合成。博士毕业于新加坡南洋理工大学（2013），硕士毕业于南开大学（2006），本科毕业于中南大学（2003）。2015年1月起到杭州师范大学工作。入选2015年“西湖学者”，2008年获得“天津市自然科学二等奖”（第二完成人）。近年来主持1项国家自然科学基金、2项浙江省自然科学基金等项目；已在过渡金属催化下烯基和芳基惰性碳氢键官能化、烯烃氧化偶联等领域获得了系列创新性成果，在Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal.等国际著名学术期刊上以第一作者或（和）通讯作者身份发表SCI论文20余篇。担任Chem. Commun., Org. Biomol. Chem., Adv. Synth. Catal. 等国际知名化学期刊审稿人。

前沿科研成果

铱催化下烯烃与炔烃的交叉偶联反应

烯烃与烯烃的氧化交叉偶联是合成共轭二烯的一种高效的方法。课题组一直致力于这方面的研究，并且取得了一些进展（Chem. Commun. 2017, 53, 533-536; Chem. Commun. 2017, 53, 9902-9905; Chem. Commun. 2017, 53, 12926-12929; Org. Lett. 2016, 18, 4582-4585）。研究中课题组发现通常只有末端烯烃适用于偶联反应，得到Z,E-构型的产物。因而多取代共轭二烯的立体选择性合成仍然是一个难题。同时，大量金属氧化剂的使用也降低了反应的经济性，限制了其在有机合成中的应用。

为了实现多取代共轭二烯的立体选择性合成，课题组发展了一种钌催化下的丙烯酰胺与炔烃的直接交叉偶联反应，立体选择性好（Org. Lett. 2017, 19, 2498-2501）。但是该方法底物范围窄，条件不够温和，存在一定的局限性。

为了发展更加高效实用的偶联反应，拟利用高活性的铱催化剂，通过烯烃的导向碳氢键活化，并对三键的顺式加成，实现共轭二烯的选择性合成。

图1. 铱催化下烯烃与炔烃的交叉偶联反应

（来源：Org. Lett.）

首先，作者对多种甲基丙烯酰胺与二苯乙炔的反应进行了考察，但是N-烷基取代的丙烯酰胺表现出很低的反应活性和选择性。作者猜测，酸性NH的酰胺易于生成胺-铱（amidoiridium）活性物种，从而促进烯基碳氢键的活化。因此，作者又以N-Ts的甲基丙烯酰胺与二苯乙炔为模板底物对反应条件进行了考察。反应在以[Ir(cod)Cl]₂为催化剂，MeOH为溶剂，在70 ℃条件下搅拌24 h，以96%的收率得到目标产物（表1）。该反应条件温和、高效、易操作，立体选择性好。

表 1. 条件优化

（来源：Org. Lett.）

在确定了最优条件后，作者对该方法的底物适用范围及官能团的兼容性进行考察（图2）。烷基炔烃、不对称炔烃都表现出了很好的反应活性和选择性。芳基氟、三氟甲基、溴以及甲氧基等敏感基团可以在催化条件下很好地兼容。相对于受限的钌催化体系（Org. Lett. 2017, 19, 2498-2501），铱催化的体系对各种单取代、双取代以及三取代的丙烯酰胺都有催化活性，从而大大拓展了底物范围。

图2. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

氘代实验显示，烯基碳氢键的活化是可逆的，但是该步骤比炔烃的插入步要慢。动力学同位素实验也进一步证明：碳氢键活化步骤是反应的决速步。有意思的是，双氘代的丙烯酰胺在甲醇和二氯乙烷作为溶剂的条件下，分别得到不同的氘代产物（图3）。氘代共轭二烯的合成报导很少，而通过该方法得到的产物有望在机理和代谢研究中有所应用。

图3. 同位素实验

（来源：Org. Lett.）

该催化条件适用于克级的偶联反应，且用1 mol %的催化剂通过延长时间（60小时）就可以达到90%的产率。N-Ts酰胺也可以顺利地除去，得到相应的二烯羧酸。特别有用的是，该条件还适用于紫苏酸和青蒿酸的酰胺衍生物，反应以71-96%的产率得到偶联产物，表现出了优异的区域和立体选择性（图4）。

图4. 合成应用

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，[Ir]-Cl与N-Ts酰胺反应生成胺基-铱物种A1。铱对烯基碳氢键的氧化加成生成Ir-H中间体A2。A2与炔烃2发生顺式加成生成A3。还原消除与酰胺的配体交换生成共轭二烯3，并重生催化物种A1。

图5. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01766），文章作者是：YalingSun,# Keke Meng,# Jian Zhang,* Mengxin Jin, Nini Huang and Guofu Zhong* （# equal contributions）。上述研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及杭州师范大学的资助。

关于人物与科研

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