【人物与科研】兰州大学许鹏飞教授课题组：利用手性氢键催化在吲哚的碳环上引入轴手性——新型手性联芳基酚类催化剂的合成

导语

吲哚类化合物由于其在药物化学与合成化学中的应用价值，被合成化学家们广泛关注，但其合成与修饰多集中于吲哚的杂环，这是由于吲哚的杂环具有较高的反应活性。一些利用过渡金属催化的策略可以挑战性实现吲哚惰性碳环的C-H官能团化。兰州大学许鹏飞教授课题组在2018年初，利用有机催化成功在吲哚碳环引入中心手性（Org. Lett. 2018, 20, 2190-2194）。鉴于轴手性化合物在不对称催化、活性分子和天然产物中的重要应用，该小组近期在吲哚碳环上引入轴手性方面取得了突破进展（Org. Lett. 2019, 21, 5219-5224），首次利用手性氢键催化，在吲哚碳环上构筑了轴手性，并且合成得到的轴手性产物是一类具有较高催化活性的不对称催化剂。

前沿科研成果

利用手性氢键催化在吲哚的碳环上引入轴手性——新型手性联芳基酚类催化剂的合成

轴手性化合物已经被广泛应用到不对称催化中，不必说2001年的诺贝尔化学奖，也不必说近几年手性磷酸的发展，单是Daicel公司市售的1083种手性催化剂和配体，轴手性化合物就占了47%。但这所有的轴手性化合物，目前都依赖于并不高效的手性拆分，但手性拆分的效率极为有限（不高于50%），且需要化学计量的拆分试剂。不对称催化是从非手性原料获得手性产物最具原子经济性的方法，可由于化学家们多关注于中心手性的构建，不对称催化构筑轴手性一直很少被关注。

早期对于不对称催化构筑轴手性的研究主要集中在金属催化，轴手性配体的发展促使化学家们发展了一些过渡金属催化构建轴手性化合物的策略，用于合成新的更加有效的轴手性配体。相比于较为成熟的金属催化，有机催化构建轴手性就像一颗冉冉升起的新星。目前，手性磷酸催化在有机催化中最多的被应用于轴手性化合物的构建，三级胺-氢键、手性肽、二级胺、三级胺以及季铵盐催化也有被成功应用于构建轴手性的例子。但对于手性氢键催化，目前还没有任何报道可用于构建轴手性，这一催化模式对于轴手性的构建值得去深入研究与开发。

另一方面，随着不对称催化的发展，越来越多的轴手性骨架被合成出来，而有机催化构筑轴手性的发展也丰富了轴手性骨架的类型，如：苯甲酰胺型，烯烃型等。许鹏飞教授课题组（Org. Lett. 2018, 20, 2190-2194）已经实现了吲哚碳环上中心手性的构建（图1，a），进一步深入的思考让作者大胆设想：能否在吲哚碳环上构筑轴手性？通过查阅文献，作者发现在吲哚骨架构建轴手性的报道中（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 116-121和Nat. Chem. 2018, 10, 58-64），均在C-3位进行构建（图1，b），碳环上构建轴手性的例子还未有报道。基于这些设想与调研，作者展开尝试，寻求一种有效的策略在吲哚碳环上构筑轴手性（图1，c）。

图1. 反应设计

研究之初（图2），作者首先选择4-羟基吲哚为亲核底物，期望有前期工作同样的效果，能实现C-5位的C-H官能团化并构建轴手性；作者选择了活性较高的氮杂对苯醌类底物作为亲电底物；催化体系鉴于醌类底物与羟基吲哚的特点，作者选择使用三级胺-氢键催化剂。反应虽然可以得到预期的产物，但令人遗憾的是，反应的区域选择性并不好且最终产物的旋光为0。这一结果的原因可能在于，吲哚C-6位缺少位阻基团，手性轴旋转能垒较低，可自由旋转。为了增大旋转能垒，作者选择改用5-羟基吲哚作为原料。

图2. 反应初步尝试

作者以5-羟基吲哚1a与氮杂对苯醌衍生物2a为模板反应底物再次进行尝试。以20 mol%的手性氢键催化剂I作为双功能有机小分子催化剂，在-20 ℃下，将底物1a（0.15 mol）与2a（0.1 mol）混合于1 mL二氯甲烷（DCM）溶液中，搅拌12 h后，TLC监测表明有新化合物生成（图3，条件1）。柱色谱分离得到该新化合物，经NMR（核磁）与HPLC（高效液相色谱）分析鉴定，这一新生成的化合物就是作者预期的轴手性产物3a。反应的产率与立体选择性并不十分令人满意，因此作者紧接着对其它类型的催化剂做了筛选，最终作者发现环己二胺衍生的硫脲（IV与X）有最佳的催化效果（图3，条件4和10）。之前报道中最为高效的手性磷酸类催化剂（催化剂IX）并不能促进该反应的发生。通过溶剂与反应温度的调整，作者最终以>99%的产率、97%的ee值得到最终轴手性产物（图3，条件18）。

图3. 反应条件筛选

在确立最优条件后，作者对反应的普适性做了研究（图4）。对于吲哚类底物1，4-羟基吲哚与7-羟基吲哚由于旋转位阻的影响并不适用于轴手性的构筑，6-羟基吲哚则亲核性较弱，无法发生反应。因此，目前该策略只能在吲哚的C-5位构建轴手性；取代的5-羟基吲哚都能顺利发生反应，并以好的产率与对映选择性得到相应的轴手性产物（图4，3a-3e），这之中2-甲基-5-羟基吲哚的反应效果最好（图4，3c）。氮杂对苯醌衍生物2带有给电子取代基时，活性大幅降低，反应无法顺利发生。与氢键作用的Ts（对甲基苯磺酰基）被替换成Ms（甲磺酰基）后，反应的立体选择性有所下降（图4，3f），这可能是因为苯磺酰基中的苯环可与催化剂中的芳环形成π-π相互作用，而甲磺酰基无此作用，会降低催化剂与底物的结合能力。苯磺酰基上的取代基发生变化时，反应效果依旧很好（图4，3g-3m），唯一值得注意的是，当苯环上连有吸电子取代基时，底物的反应活性会降低（4-硝基或4-溴无法正常反应），需要更高的反应温度才能进行（图4，3m）。单卤取代的氮杂对苯醌，也可以得到预期的轴手性的产物，但反应效果稍差（图4，3n和3o）。对于反应效果稍差的底物2，将5-羟基吲哚更换为2-甲基-5-羟基吲哚，反应效果会有所提升（图4，3p-3s）。

图4. 反应底物拓展

为了进一步考察反应的机理，作者首先进行了核磁实验（图5），探究催化剂与底物的结合方式，催化剂X与底物2应有较为强的氢键作用，将0.1当量的催化剂与底物2a混合后，进行核磁实验，从¹H谱中作者很容易发现，催化剂的特征峰几乎全部消失，底物2a部分转换为活性的复合物（新出现的信号），这充分说明底物2与催化剂在体系中可通过氢键作用生成活性中间体。随后，作者逐渐增加催化剂的加入量。结果表明，随着催化剂加入量的增加，新的信号会逐渐增强，底物的信号则逐渐减弱，当0.5当量的催化剂X与1.0当量的底物2a混合进行核磁实验，实验结果显示，所有的催化剂与底物特征峰均消失，全部转换为新的核磁信号，即两者结合的活性产物。这表明，底物2与手性氢键催化剂X以2:1的比例结合，且结合程度较为紧密。

图5. 反应机理研究

在预期的机理中，5-羟基吲哚并不会与催化剂作用，但通过相关核磁实验，作者发现二者存在弱相互作用。将5-羟基吲哚与催化剂X混合进行核磁实验，作者发现羟基与催化剂NH的氢原子化学位移发生明显变化（图6）。这说明羟基吲哚中的羟基与催化剂中的硫原子存在弱相互作用，尽管不如底物2的结合紧密程度（氢谱变化不如底物2a那么明显），但对于反应的进行也起到了决定性作用。

图6. 反应机理研究

为了验证羟基的作用，作者使用2-甲氧基吲哚作为底物，结果显示反应并不能发生（图7，a），这说明羟基与催化剂的弱相互作用对反应的进行起到了至关重要的作用。同时，当4-氟-5-羟基吲哚作为底物时（图7，b），并未监测到C-6位或者酚羟基加成的产物，这让作者排除了中国药科大学的许庆龙研究员提出的另一种机理（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5202−5205）：酚羟基的氧先与亚胺反应，随后通过[3,3]重排生成轴手性产物。

图7. 控制实验

综合以上实验结果，作者提出了可能的反应机理（图8）：一分子的催化剂可通过氢键作用与两分子的底物2a结合，催化剂的硫羰基可与底物1a中的羟基结合提升C-4位亲核性，在催化剂的控制下，发生不对称加成反应生成中心手性中间体，最终通过芳构化生成轴手性产物3a。

图8. 推测的反应机理

该策略的最终产物为含有吲哚骨架的轴手性联芳基二酚，轴手性二酚在不对称催化中具有极为广泛的用途，它不仅可以作为手性配体，自身也可直接作为有机催化剂。作者为了验证这一手性产物作为不对称催化剂的潜力，将产物3c用于催化酮的不对称烯丙基化反应（图9）。令人惊喜的是，轴手性化合物3c展现出十分优异的催化效果，不论是催化活性还是立体选择性的控制能力都优于传统手性BINOL，甚至反应效果比之前文献中报道的最优催化剂还要好（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12660-12661）。这一实验结果表明，新合成的这类轴手性骨架在不对称催化领域有着巨大的开发潜力。

图9. 轴手性吲哚的应用

在证实这类产物的催化潜力后，能够低成本地制备这类化合物就显得尤为重要。作者首先进行了放大实验（图10），反应在扩大10倍量后，产物的产率与对映选择性均保持不变。另外，为了降低反应成本，作者对催化剂进行了再回收利用，经过六次回收，手性氢键催化剂依然保持良好的催化活性，反应的效率几乎没有下降（图10）。

图10. 放大量实验与催化剂循环使用

总结：许鹏飞教授课题组首次在吲哚的碳环上构筑了轴手性，所使用的催化策略——手性氢键催化，也是第一次被应用到轴手性化合物的构建。这一方法的建立，为吲哚类化合物轴手性的构建提供了开拓性的思路。同时，这些新构筑的轴手性化合物可作为手性催化剂参与不对称催化反应，其催化活性与立体控制能力相比传统骨架都更具优势，这为手性催化剂的设计与应用注入了新鲜的血液。对于构建轴手性的催化策略，该方法也证明了氢键催化的潜力。这一研究成果最终发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2019, 21, 5219-5224），文章第一作者为兰州大学化学化工学院博士研究生刘金宇。

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