【材料】Angew：二维单元素锗量子点——新型抗癌光热纳米药物

光热疗法（PTT）是一种无创的癌症治疗策略，即通过近红外光光热试剂（PTAs）利用光能产生局部高热，从而消除肿瘤。目前合成具有高光热转换效率和良好生物相容性的PTAs仍是一个挑战。由于具有宽吸收带、超高的表面体积比、容易合成、方便修饰、简单的代谢和降解机制等特点，二维单质材料成为了一种很有潜力的PTAs。二维单元素锗材料比传统的石墨烯和黒磷更有优势，因为其吸收带更宽（紫外到近红外）、生物安全性更好（是对人体健康至关重要的微量元素）。然而锗基纳米材料的传统合成方法要么无法得到二维材料，要么效率低。基于此，哈佛医学院附属布莱根妇女医院的Omid C. Farokhzad教授、陶伟博士和杭州师范大学的隋新兵教授以及合作者开发了一种基于超声的自下而上合成超小二维锗量子点（germanene quantum dots，GeQDs）的新方法（Figure 1a）。这种GeQDs经聚乙二醇修饰后具有极高的光热转化效率、较好的稳定性和优异的生物相容性，同时还具有多模态成像（近红外荧光成像、光声成像、光热成像）的特点，可用于肿瘤治疗的非侵入性引导和实时成像。相关研究成果于近日发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201908377）。

作者通过将锗粉末放在异丙醇中进行超声合成了GeQDs，并进行了一系列修饰和表征（Figure 1）。TEM和AFM表征结果显示GeQDs的大小为4.5 nm、厚度为2.2 nm。由于这种GeQDs很容易在高盐溶液中沉淀，因此作者采用DSPE-PEG对其进行修饰得到了PEG修饰的PEG@GeQDs。PEG@GeQDs在PBS和培养基中孵育24 h后无明显沉淀，FTIR分析显示PEG修饰成功，拉曼光谱和XRD分析确定了GeQDs和PEG@GeQDs的晶体结构。进一步的吸收光谱分析显示PEG@GeQDs的吸收谱带与其他二维材料相似，其在808 nm处的近红外光谱消光系数为5.333 Lg^-1 cm^-1，显著高于其他PTAs。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通过使用808 nm的激光照射不同浓度的PEG@GeQDs，对其光热性能进行了分析（Figure 2），结果发现PEG@GeQDs表现出了依赖于浓度和激光强度的光热效果，其光热转化效率（45.9%）远高于其他PTAs。而和一些光热转化效率更高的材料相比，PEG@GeQDs的合成方法更简单、成本更低。接下来作者用ICG作为对照研究了PEG@GeQDs的光热稳定性，结果显示PEG@GeQDs的光热稳定性显著优于ICG。作者利用溶血实验和细胞毒性实验研究了PEG@GeQDs的生物相容性（Figure 3），结果显示其在8 h内不会导致明显的溶血（低于8%），48 h内也没有明显的细胞毒性，这初步证明了PEG@GeQDs具有良好的生物相容性。PEG@GeQDs与癌细胞孵育后很快就被内吞进入细胞，光照5分钟（808 nm，1 W/cm²，200 μg/mL）就会导致85%以上的乳腺癌细胞死亡，主要是由于光热效应导致线粒体功能紊乱及线粒体膜电位变化造成了细胞凋亡。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下来评估了PEG@GeQDs的体内分布情况（Figure 4）。活体近红外荧光成像和光声成像实验显示PEG@GeQDs通过静脉注射到小鼠体内24 h后在肿瘤的富集量达到最大。作者随后评估了PEG@GeQDs治疗肿瘤的疗效。PEG@GeQDs经静脉注射到4T1荷瘤小鼠体内24 h后，肿瘤部位接受了808 nm的激光照射，5 min后肿瘤的温度上升了20 ℃，而对照组肿瘤只上升了4 ℃。经过PEG@GeQDs和近红外光治疗的小鼠肿瘤几乎消失，而没有注射PEG@GeQDs或者没有接受近红外光治疗的小鼠肿瘤生长速度和对照组相同。这表明PEG@GeQDs和近红外光本身没有治疗效果，而在近红外光下PEG@GeQDs的光热效应显著抑制了肿瘤的生长，甚至完全消除了肿瘤。体内生物相容性分析显示PEG@GeQDs对正常器官没有急性和慢性毒性，这初步证明了这种量子点具有较好的生物相容性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总的来说，本研究首次通过简单便捷的方法合成了二维单元素锗量子点用于肿瘤的光热疗法，这种量子点经过PEG修饰之后具有优异的稳定性、生物安全性和光热转化效率。这种量子点的尺寸较小，因此可以更好地渗透到肿瘤组织深部。此外，在近红外荧光成像和光声成像的引导下，其可以实现对肿瘤组织进行精准光热治疗，有效清除肿瘤。因此这种价格低廉、合成方便、生物相容性优异的新型量子点材料在未来的临床转化中具有很大的潜力。

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