【人物与科研】天津理工大学高辉教授课题组：用于靶向革兰氏阳性细菌和减轻抗菌药物耐药性的可生物降解超分子材料

导语

设计可生物降解的先进抗菌材料和开发新型有效的靶向抗菌方法，既可以减轻多重耐药（MDR）细菌感染带来的压力，又可以选择性抑制某种特定细菌，有望在临床治疗中得到进一步的应用。近年来天津理工大学高辉教授课题组已在针对耐药菌的高分子抗菌材料的制备领域开展了一系列创新性的研究。近日，天津理工大学高辉教授课题组与吉林大学杨英威教授课题组合作，通过主客体相互作用设计了一种基于阳离子聚天冬酰胺衍生物和柱[5]芳烃（CP[5]A）的可生物降解超分子材料，并将其成功地应用于靶向革兰氏阳性细菌和减轻抗菌药物耐药性。相关研究成果发表于Advanced Functional Materials（DOI: 10.1002/adfm.201904683）结构和分子内运动，可以使这三种性质同时达到最优化的水平，并用于手术不同阶段的导航，大大提高了肿瘤切除手术的成功率和存活率。该工作近期发表于Cell姊妹刊Chem（IF:18.2, DOI: 10.1016/j.chempr.2019.07.015）。

高辉教授课题组简介

课题组成立于2009年，主要围绕生物医用自组装体系及其功能化这一主题，深入开展针对肿瘤和致病菌的靶向药物递送与荧光成像研究，获得了一系列具有良好生物相容性、高药物递送能力和成像效果的纳米材料。十年来，课题组从初具雏形到如今的日益壮大，离不开课题组开创者高辉导师的辛勤指导和悉心栽培。期间，课题组有多篇研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Funct. Mater., Chem. Mater., ACS Appl. Mater. Interfaces, Chem. Commun., Polym. Chem., J. Mater. Chem. B等国际知名杂志上。课题组研究主要得到教育部“新世纪优秀人才支持计划”、六项国家自然科学基金项目、天津市“学科领军人才培养计划”、天津市自然科学基金重点项目等基金的支持。课题组目前有博士研究生2名，硕士研究生13名。本课题组热烈欢迎对生物医用高分子合成及其性能研究感兴趣的博士、硕士以及本科生加入我们的大家庭。

高辉教授简介

高辉博士，天津市特聘教授，博士生导师，天津理工大学化学化工学院副院长，主管学院科研工作。2005年毕业于南开大学，2006-2009年在加拿大蒙特利尔大学进行博士后研究工作，合作导师为Prof. Jean-Christophe Leroux。参加工作以来，一直致力于生物医用高分子设计、合成与应用研究。从临床实践亟待解决的问题入手，设计、制备一系列新型功能化高分子，系统深入评价材料的性能特征和应用潜力，并取得了创新性研究成果。研究工作先后获得四项国家自然科学项目、两项天津市自然科学基金的资助。2011年入选JSPS访问教授奖励计划，在东京大学Kataoka教授课题组进行了为期10个月的访问，2012入选“教育部新世纪优秀人才支撑计划”和天津市“中青年骨干创新人才培养计划”，2015年入选“天津市131创新型人才培养工程”第一层次人选，2017年入选“特聘教授”。担任ACS App. Mater. & Inter., Mol. Pharm., Biomacromolecules, J. Control. Release, Eur. J. Pharm. Biopharm.等期刊的特邀审稿人。注重对学生能力的培养，指导的研究生多名获得国家奖学金和天津市优秀硕士毕业论文，指导的本科生获得第二届“天津市大学生创新、创业奖学金”；第十二届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛三等奖，天津市大学生课外学术科技作品竞赛特等奖和第八届中国青少年科技创新奖。

前沿科研成果

用于靶向革兰氏阳性细菌和减轻抗菌药物耐药性的可生物降解超分子材料

自从20世纪30年代青霉素问世以来，抗生素的不科学使用和长期过量使用导致耐药细菌的出现，致使常规抗菌药物在许多情况下药效下降甚至失效。因此，迫切需要开发更先进的抗菌材料和探索各种有效的抑制病原体的方法，以减少抗生素的广泛使用，从而减轻多重耐药（MDR）细菌感染带来的压力。

近年来，高辉教授课题组已在针对耐药菌的高分子抗菌材料的制备领域取得一系列进展，其中包括介孔硅-高分子生物复合材料的制备及其抗菌性能研究（ACS Appl. Mater. Inter., 2015, 7, 17255-17263; Polym. Chem., 2018, 9, 228-235）、超分子纳米复合体在细菌检测和抑菌中的应用（ACS Appl. Mater. Inter., 2017, 9, 10180-10189）、具有细菌检测功能的生物可降解抗菌高分子材料（Chem. Mater., 2018, 30, 1782-1790）等。在此，作者设计了一种基于阳离子聚天冬酰胺衍生物和柱[5]芳烃（CP[5]A）的可生物降解超分子材料，成功地将其应用于靶向革兰氏阳性细菌和减轻抗菌药物耐药性。

高辉教授课题组与吉林大学杨英威教授课题组合作，通过β-苄基-L-天冬氨酸N-羧酸酐（BLA-NCA）的开环聚合，合成了四种具有不同侧链的可降解阳离子聚天冬酰胺衍生物（Q-PAsp(R)）。通过比较其抗菌性能，作者选择了侧链为4-C链的聚合物（Q-PAsp(BDA)）进行了后续的性能研究。为了提高Q-PAsp(BDA)的生物相容性，作者通过超分子主客体方法将CP[5]A引入高分子抗菌剂中，从而获得了一种选择性靶向革兰氏阳性细菌的新型抗菌材料（Q@CP[5]A）。此外，作者通过一系列的体外实验验证了超分子复合物Q@CP[5]A的效果，并研究了体内革兰氏阳性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA，其被认为是临床治疗中最危险的致病菌之一）感染的伤口治疗效果，以进一步证明Q@CP[5]A的实际应用（图1）。

图1. 超分子抗菌体系的构建示意图及其对MRSA感染伤口愈合的抗菌性能

（来源：Adv. Funct. Mater.）

高分子中丰富的阳离子季铵基团有助于将共聚物插入带负电的细菌膜中，使得膜分解破碎，导致细菌内重要物质泄漏而死亡。与含有脂多糖连接的细胞外膜的革兰氏阴性细菌相反，含有带负电荷的磷壁酸的革兰氏阳性细菌更容易与阳离子聚合物结合，因此作者制备的抗菌剂对于革兰氏阳性金黄色葡萄球菌具有更低的最小抑菌浓度（MIC）。CP[5]A的阴离子大环和革兰氏阴性大肠杆菌中较厚的细胞外膜阻止了CP[5]A负载的生物复合物Q@CP[5]A与细菌表面结合，使得Q@CP[5]A可以选择性地抑制金黄色葡萄球菌（图2）。特别需要指出的是，Q@CP[5]A不仅对MRSA表现出强烈的膜破坏作用，聚天冬酰胺的生物降解性还可以避免抗菌药物耐药性的发生。

图2. （a）金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）的菌落平板图；（b）S.aureus菌落数量统计图；（c）E. coli菌落数量统计图；（d）S.aureus和E. coli的扫描电镜图

（来源：Adv. Funct. Mater.）

作者还通过耐药性测试比较了万古霉素（Vancomycin）与抗菌材料对MRSA的耐药性变化：在第16天时万古霉素对于MRSA的MIC达到了第一天的2048倍，而抗菌材料对MRSA仍保持初始MIC，这是因为聚合物的可降解骨架避免了细菌耐药性的产生（图3）。

图3. 万古霉素、Q-PAsp(BDA)和Q@CP[5]A分别加入MRSA中连续培养16天过程中的MIC测试

（来源：Adv. Funct. Mater.）

总的来说，作者设计了一种基于阳离子聚天冬酰胺衍生物和柱[5]芳烃的可生物降解超分子材料，该材料既能够靶向革兰氏阳性细菌也也能够减轻抗菌药物耐药性。这种简单而又新颖的抗菌系统具有可生物降解的骨架、选择性强的抗菌活性和促进伤口愈合的能力，有望在临床治疗中得到进一步的应用。

该研究成果近期发表于Advanced Functional Materials（DOI: 10.1002/adfm.201904683）。文章第一作者是天津理工大学化学化工学院2017级硕士研究生严淑珍和2016级硕士研究生陈帅，通讯作者为天津理工大学高辉教授、陈莉教授和吉林大学杨英威教授。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（21674080）、天津市特聘教授、天津市领军人才计划、天津市自然科学基金重点项目（No. 18JCZDJC37700）和天津市高校创新团队培训项目（TD13-5020）资金资助。

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