【有机】JACS：Nuno Maulide课题组10步实现大环免疫抑制剂FR252921及其类似物的全合成

免疫抑制药物已广泛用于治疗同种异体移植物排斥和自身免疫相关疾病。但目前多数的免疫抑制剂都有严重的副作用和局限性。因此，为了提高免疫抑制治疗的安全有效性，发现具有新颖且独特作用方式（MoA）的新型免疫抑制剂有着重要的意义。

2003年，在研究作用于抗原呈递细胞（APC）的新型免疫抑制剂的过程中， Fujisawa公司的科研人员从荧光假单胞菌第408813号的培养液中分离出三种新化合物：FR252921、FR252922和FR256523（以下称“FR分子”，Figure 1C）。从结构上看，这些分子都有一个独特的19元(E,E,E)-三烯二内酰胺-内酯核心，仅在多烯侧链上结构不同。与临床使用的药物CsA和FK506相比，FR分子抑制脂多糖（LPS）和抗CD3单克隆抗体刺激的小鼠脾细胞增殖，IC₅₀分别低至2.9 ng/ml和3.9 ng/ml。对FR252921的进一步研究表明，它可以抑制白细胞介素-2和白细胞介素-12的产生，而FK506和CsA仅抑制白细胞介素-2的产生。这些初步的生物学研究清楚地表明FR分子可能与已知免疫抑制剂FK506的作用方式不同。因此，自它们被分离出来以来，FR分子引起了合成界的极大关注。尽管目前Falck和Cossy课题组相继实现FR252921的全合成，但其C2-C3位的E/Z异构化现象都无法避免（Figure 1A）。近日，奥地利维也纳大学的Nuno Maulide教授课题组克服以上难题，他们报道了首例多米诺Suzuki大环化/4π-电环化开环反应，并将其应用于复杂分子的合成，从而仅经10步就实现了FR分子及其类似物简洁高效的全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b07185）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在其他研究中，作者意外发现乙烯基硼酸酯3和顺式氯代丁烯酯4经立体翻转的Suzuki-Miyaura交叉偶联能以82%的收率得到(E,E,E)-三烯酸酯6，而非预期的环化产物。该反应经历反式构型的环丁烯5自发的电环化开环过程（Figure 1B）。受此启发，作者期望利用该串联反应完成FR分子全合成。如Figure 1C所示，利用上述用多米诺反应，FR分子可切断为非环前体，并分解为四个相对小的片段。

作者首先合成了片段硼基胺11（Figure 2A）。市售的4-戊炔酸8在叔丁醇中经Curtius重排得到N-Boc保护的胺9。其随后经锆促进的E-选择氢硼化和脱Boc保护得到盐11。接着，作者发展了一条简洁高效的手性γ-氨基酸片段16的四步合成路线（Figure 2B）。市售的对映纯酯12与叠氮钠经氯取代和Fráter-Seebach烷基化，便以优异的非对映选择性安装了C12-甲基（d.r.=18:1），然后化合物14经硅烷保护和酯水解在克级规模下得到16，总收率为54%。片段11和16经偶联并且还原叠氮官能团，以>3.5 g规模得到关键中间体21。在酰基转移试剂DMAP的促进下，21和29a直接偶联得到30a。然后其中的游离醇与（外消旋）顺式氯代环丁烯酸7进行酯化反应得到酯31。经过广泛的条件优化，作者发现Ghosez试剂和吡啶的组合能选择性地得到所需的顺式氯代环丁烯酯顺式-31，收率为79%，顺/反比率为8.8:1。随后，作者考察了顺式-31a的多米诺大环化/4π-电环化开环过程。经过大量条件筛选，作者发现在催化量的Pd(PPh₃)₄和Cs₂CO₃存在下，大环化反应可以选择性地进行，顺利得到包含(E,E,E)-三烯部分的大环内酯32a，收率为74%。最后作者利用TBAF在0 ℃下将32a去保护，得到FR252921，收率为90%（Figure 2C）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过类似的合成路径，也完成了 FR252922和FR256523的首次全合成，并延伸到十一种非天然类似物的合成（Figure 3）。作者将合成的分子进行抗T淋巴细胞株EL4的增殖试验中进行活性测试。三种天然产物均显示出有效的增殖抑制作用，IC₅₀值低于1 μM。连有其它侧链的分子的活性测试结果表明，含有CF₃取代基的FR5是最有效的抑制剂，IC₅₀为83 nM，超过FR252921三倍。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者利用独特的多米诺Suzuki大环化/4π-电环化开环反应简洁高效地实现了具有免疫抑制活性的大环天然产物FR252921、FR252922和FR256523的全合成。该合成路线的亮点包括手性氨基酸16的简短高效合成，以及Ghosez试剂促进的顺式氯代环丁烯酯的温和立体选择性酯化。基于该简短的10步路径，作者总共合成了14种化合物，并进行了抗EL4细胞的增殖试验测试，这为此类化合物建立了清晰的构效关系相关性，并确定了更为有效的类似物FR5。

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