【有机】JACS：伊利诺伊大学David Sarlah课题组完成异臭椿烷型三萜的全合成

Rhabdastrellicacid A（1）和stelletin E（2）是异臭椿烷型三萜类化合物的代表性成员，因其显著的抗肿瘤特性而持续受到关注（Figure1）。目前，stelletins（2-4）已成为用于靶向治疗的潜在先导化合物，而stelliferin riboside（5）是一种罕见的糖基化异臭椿烷，对L5178Y小鼠淋巴瘤细胞系具有极高的细胞毒性。Rhabdastrellicacid A（1）和stelletins（2-4）在人结肠、白血病、胶质母细胞瘤和非小细胞肺癌细胞系中可以纳摩尔水平诱导细胞凋亡，并可以干扰PI3K/Akt/mTOR生长因子信号传导和引起G1期阻滞以及自噬细胞凋亡，而在健康组织中表现出最小的毒性。由于这些化合物的来源稀缺，至今尚未明确其凋亡作用机制、分子靶标和药效团结构。因此，亟需建立异臭椿烷型三萜化合物的有效合成策略，为生物学研究提供足够的样品。近日，伊利诺伊大学David Sarlah课题组利用新的环化策略构建出异臭椿烷型三萜的trans-syn-trans母核并完成了 (±)-rhabdastrellic acidA（1）和(±)-stelletin E（2）的首次全合成，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b08487）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

异臭椿烷型三萜的合成策略（Figure2）：

为了获得大量仅侧链结构不同的异臭椿烷型化合物，作者计划在BC环连接处构建出立体化学后，再将三环母核与亲电试剂进行交叉偶联。然而，B环中具有张力的“船式”构象使其结构难以构建，并且常规的多烯环化策略也难以得到这种立体化学。因此，作者选择间接的合成方法：首先，通过烯炔6的立体选择性环异构化（Rautenstrauch重排）构建C环并在C-8位引入季碳中心；随后，再通过烯酮7的不对称还原引入特定的立体化学；烯炔6可以由双环骨架9合成，而9可以由市售的香叶基丙酮（10）通过多烯环化制备（Figure 2a）。Rautenstrauch重排通过螺旋过渡态进行，将立体异构性由原炔基碳（C-11位）转移到新形成的立体中心（C-8位）上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

具体的合成路线（Figure3）：

作者以香叶基丙酮（10）为起始原料，经改进的van Leusen还原氰化、端烯选择性环氧化得到腈11，再经Ti(III)介导的还原性自由基多烯环化和硅醚保护构建出双环酮9。其α,β-不饱和醛经羰基同素化后，与乙炔锂不对称加成，然后进行原位新戊酸酯保护得到关键的环异构化前体烯炔6，为单一的非对映异构体。在Selectfluor^®存在下，作者用Au(I)催化剂处理6构建出C环α-氟烯酮，然后与NH₂NHTs反应原位转化得到α-氟腙12。12在三乙胺/甲醇溶液中产生偶氮烯13（Figure 3b）。然后在标准条件下，作者通过烯丙基二氮烯14的逆-ene重排将氢原子选择性地加成至所需的一面得到烯醇甲醚15。其烯醇甲醚经还原性锆化后，在铜催化下与乙酰氯发生交叉偶联得到16，再经硼氢化氧化和原位脱保护、氧化得到三酮17，为单一结构异构体，其结构经单晶X射线衍射分析得到确证。随后，作者用Vilsmeier试剂将17进行溴化得到亲电试剂22，为单一异构体。

在得到异臭椿烷型三萜母核后，作者将注意力转向多烯侧链的合成以及后期交叉偶联。首先，作者用锡烷二烯醛18与膦酸盐21进行HWE烯化得到侧链片段20；将乙烯基溴22与锡烷20通过Stille偶联组装得到rhabdastrellicacid A的甲酯，其与Stelletin E的异构体甲酯的比例为8:1。前者经皂化定量得到(±)-rhabdastrellic acid A（1），或经酯水解得到(±)-stelletin E（2）和(±)-rhabdastrellic acid A（1）的可分离混合物（1:1.9）。据报道，异臭椿烷暴露于可见光时易发生C-13与C-14的烯烃异构化（即1⇌2）。因此，用光照射1可以得到2（33%），然后回收剩余的1（63%）再转化，经两个循环后，2的总收率提高至53%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：

David Sarlah课题组以商业来源的香叶基丙酮为原料经14个线性步骤完成了异臭椿烷型三萜类化合物(±)-rhabdastrellic acid A和(±)-stelletin E的首次全合成。其合成特征在于涉及还原性自由基多烯环化、氧化性Rautenstrauch环异构化以及通过原位还原转化对甲苯磺酰腙进行极性反转α-取代。作者开发的这种与多不饱和侧链的后期交叉偶联策略为合成众多具有挑战性的海洋三萜类家族成员提供了借鉴。

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