【人物与科研】常州大学王建浩、蒋鹏举团队ACS Nano：基于pH响应型抗菌水凝胶的生物膜感染糖尿病伤口愈合研究

导语

糖尿病人伤口愈合缓慢，这使伤口很容易被感染，此外糖尿病人血液中的高糖分和自身血管病变造成的局部缺氧会加速细菌繁殖，在伤口部位形成生物膜。生物膜的形成可诱导慢性炎症的发生，从而阻止伤口正常的愈合级联反应（止血、炎症、增殖和成熟），最终使伤口迁延不愈，并引发诸如截肢等严重的健康问题。因此，开发出一种能够快速消灭生物膜，同时又可促进伤口愈合级联反应的生物活性材料，对于糖尿病人的伤口的管理和快速愈合具有非常重要的意义。近期，常州大学王建浩、蒋鹏举团队在化学及材料学科国际顶级学术期刊ACS Nano（IF=13.903）上发表题为“pH-Switchable Antimicrobial Nanofiber Networks of Hydrogel Eradicate Biofilm and Rescue Stalled Healing in Chronic Wound”的研究论文（DOI: 10.1021/acsnano.9b05608）。常州大学为该论文第一单位，蒋鹏举教授为第一通讯作者，王建浩副教授和2016级硕士生赵远为论文并列第一作者，杨宝珠博士参与了论文的理论计算工作，邱琳副教授和2017级硕士生杜炫呈参与了部分实验。

王建浩副教授简介

王建浩副教授主要从事纳米生物分析、纳米材料的表面修饰及其在肿瘤诊断和细菌检测中的应用。2014年获首批863计划青年科学家项目资助。此外还完成国家自然基金2项（主持），国家自然基金海外与港澳学者合作基金1项（共同主持），主持省重点研发计划、自然基金，常州市社会发展、国际合作项目以及企业委托项目多项。近五年在ACS Nano, Nanoscale（封面及热点论文）, Small（封底论文）, Sensor Actuator B: Chem., Anal. Chim. Acta等国际著名期刊上发表SCI收录论文近40篇（其中第一作者及通讯作者33篇），授权发明专利11项。任常州市生物化学与分子生物学学会、生物医学工程学会理事等，是多个国际期刊审稿人，担任SCI期刊Frontiers in Chemistry（二区，影响因子3.78）客座编委。2014年入选省“六大人才高峰”C类项目资助，2016年入选江苏省333工程第三层次培养对象，2018年入选省双创计划科技副总。2016-2018年度，被评为常州大学奖励性绩效津贴一级岗，是常州大学自绩效工资改革以来首个一级岗的副教授。2018年，获得江苏省教育与研究成果二等奖（排名第一）。

蒋鹏举教授简介

蒋鹏举教授2007年获牛津大学博士学位，此后在牛津大学生物化学系做博士后研究工作，主要研究金属抗肿瘤药物和生命系统中的荧光分子探针，国外留学工作期间主要从事结构生物学研究，使用950 MHz在内的超强场溶液核磁共振等一系列生物物理方法，系统研究了细胞迁移相关的蛋白相互作用，揭示了复杂生命过程中多样的蛋白质结构、相互作用方式和蛋白质稳定性等。2010年回国后在常州大学组建课题组，开展生物、材料和药物等相关领域研究。已先后在Molecular Cell, EMBO J, J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Nanoscale, Coordination Chemistry Reviews等国际顶尖生物化学和化学期刊上发表SCI论文50多篇，累计影响因子250，被引用2000多次，申请专利50多项，主持7项国家、省级项目，参与科技部863和基金委重点项目等多个项目。

前沿科研成果

基于pH响应型抗菌水凝胶的生物膜感染糖尿病伤口愈合研究

随着人们生活条件的改善，糖尿病患者数量越来越多。据前年国际糖尿病联盟公布的第八版《全球糖尿病地图》，在过去17年间，全球20-79岁人群的糖尿病患者在1.51亿的基础上增加了2.74亿，而且预估还会持续增加。对于正常人，伤口可以自愈，但是对于糖尿病人而言，伤口愈合缓慢，甚至会不愈合，这使伤口更容易被感染，从而导致严重的健康问题。创伤产生时，糖尿病患者因为伤口周围的细胞表现异常，失去对伤口的应答能力，并且白细胞杀菌能力很弱，这些都会使伤口容易被细菌感染。而且糖尿病人血液中高糖分和自身血管病变造成的局部缺氧会加速细菌繁殖，使伤口感染更严重，形成生物膜。生物膜感染会诱导慢性炎症，从而阻止伤口愈合级联的正常协调过程，这是糖尿病患者伤口长时间不能愈合的重要原因。因此，开发出一种能够快速消灭生物膜，同时又可促进伤口快速愈合的生物活性材料，对于糖尿病人的伤口愈合具有重要的意义。

多肽形成的水凝胶因其生物相容性优异，有希望成为一种有潜力的环境友好材料，从而引起了研究人员的兴趣。本工作在前期研究的基础上，设计了一种酸性pH激活的广谱抗菌八肽（IKFQFHFD），此多肽在中性pH条件下具有良好的生物相容性，并能通过自组装形成超分子水凝胶载药体系。通过透射电子显微镜可以从微观形态层面看出其具有较好的分散性，纳米纤维的直径约几十纳米。该水凝胶表现出酸性pH（感染的慢性伤口的病理环境pH=5.5）响应性抗菌活性，通过检测96孔板中与水凝胶共孵育的金黄色葡萄球菌（MRSA）的生长曲线，作者发现水凝胶在酸性条件下表现出很强的抗菌性能，在pH=5.5时，抑菌效率可达到80%。圆二色谱图显示出其具有典型的β-折叠二级结构。作者通过流变学测试手段对胶体的机械性质进行表征，结果显示其在一定频率范围内能稳定地维持固体凝胶状态。作者还进行了MTT毒性实验和与HUVEC细胞共培养的Live/Dead实验，48 h细胞存活率仍可达到83%，证明了该多肽水凝胶具有良好的生物相容性。

图1 水凝胶的表征及性能鉴定

（来源：ACS Nano）

此外，作者进一步开发了装载有cypate（光热剂）和脯氨酸（原胶原成分）药物的水凝胶网络。体外实验表明，水凝胶负载药物时表现出酸性（pH=5.5）响应性释放曲线，Cypate、脯氨酸释放率最终均在60%左右，并且基于该pH响应性复合水凝胶实现了协同消除生物膜和随后的内皮细胞增殖。另外，动物实验结果表明，纳米纤维水凝胶网络能够在20天内完全治愈糖尿病小鼠中MRSA生物膜感染的伤口，显示出其作为临床慢性伤口敷料的巨大潜力。

图2 pH响应型抗菌水凝胶消除生物膜和拯救慢性伤口愈合停滞的示意图

（来源：ACS Nano）

据悉，王建浩、蒋鹏举团队近两年在纳米材料生物应用领域研究方面取得了诸多成果。相关成果陆续发表于Nanoscale 2018, 10, 132（封面论文及热点论文）, Small 2018, 14, 1802745（封底论文）, ACS Sustainable Chem. Eng. 2018, 6, 4504, ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 23093等期刊。

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