【人物与科研】香港科技大学孙建伟教授课题组：有机催化的吲哚非活化sp3碳氢键的不对称官能团化反应

导语

含氮杂环在药物分子中广泛存在，而α-烷基氮杂芳烃的不对称官能团化反应可用来提升含氮杂环的分子多样性和生物活性。传统上，α-烷基氮杂芳烃的不对称官能团化反应通常依赖于强碱作用下的脱质子化，或者使用相对缺电子的芳烃（如吡啶和喹啉）以及吸电子基取代的芳烃，以降低反应位点的pKa。 然而，非碱性条件下非活化α-烷基氮杂芳烃的催化不对称官能团化反应目前还少有报道。近日，香港科技大学孙建伟教授课题组从非活化的2-烷基吲哚出发，以三氟丙酮酸酯为亲电试剂，实现了有机催化的吲哚非活化sp³碳氢键的不对称官能团化反应。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201909397）。

孙建伟教授课题组简介

孙建伟教授课题组主要从事有机合成方法学的研究。自2010年成立以来在有机小分子不对称催化、路易斯酸催化以及不对称亲核催化等领域进行了系统而深入的研究；同时也对有机合成中长期亟待解决的挑战性问题进行研究，例如中环内酯和内酰胺的构建以及富电子炔类的选择性转化等，从新的角度出发，探索新思路和策略，实现了独特的解决方案。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文60余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem. Rev.等国际知名期刊。课题组目前有博士后4名、博士生6名、硕士生2名、访问学者2名。

孙建伟教授简介

孙建伟，香港科技大学化学系教授，课题组长。孙建伟于2001年和2004年在南京大学化学系分别获得学士和硕士学位，2008年在芝加哥大学获博士学位，并于2008-2010年间在麻省理工学院开展博士后研究。自2010年受聘于香港科技大学化学系，先后任助理教授、副教授，于2019年晋升为教授。曾获得多项学术荣誉，包括香港杰出青年学者奖、Asian Core Program Lectureship Award、Thieme Chemistry Journal Award、“Emerging Investigator”（Chemical Communications）以及新和成《中国化学》创新奖等。曾受邀在《德国应用化学》杂志进行个人专访报道，同时也是中国化学会青年委员会创会委员。

前沿科研成果

有机催化的吲哚非活化sp³碳氢键的不对称官能团化反应

吲哚化合物在药物分子、天然产物和其他具有生物活性的分子中广泛存在。基于吲哚分子富电荷的性质，吲哚的不对称官能团化反应通常发生在2,3位，也就是Friedel-Crafts反应。另外，目前α-烷基氮杂芳烃的不对称官能团化反应通常依赖于强碱作用下的脱质子化，或者使用相对缺电子的芳烃以及吸电子基取代的芳烃。这些方法条件较为苛刻，底物适用范围较窄。因而，发展吲哚非活化sp³碳氢键的不对称官能团化反应具有相当的挑战和重要的意义（图1）。

图1. 吲哚和其他α-氮杂芳烃的不对称官能团化反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据传统的路易斯酸/布朗斯特酸催化的α-烷基氮杂芳烃的官能团化反应的机理，作者认为2-烷基吲哚在布朗斯特酸的作用下可能发生异构化/去芳化反应得到中间体I，而后发生烯胺互变异构生成中间体II，随后在布朗斯特酸的作用下与亲电试剂发生立体选择性的加成反应得到中间体III，最终经历异构化/芳构化作用得到预期产物（图2）。但是在该反应历程中存在着诸多的挑战：（1）虽然布朗斯特酸催化剂能够降低能垒，但是吲哚的去芳构化反应并不容易发生；（2）反应中可能存在多步可逆反应，因而增大手性控制难度；（3） 布朗斯特酸催化剂与亲电试剂可能存在竞争反应，使得反应可能得不到预期产物。

图2. 设想的手性布朗斯特酸催化的反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以2,3-二甲基吲哚1a为底物，以三氟丙酮酸乙酯2a为亲电试剂，筛选了一系列手性布朗斯特酸和布朗斯特碱催化剂，结果发现只有使用Jacobsen发展的硫脲/脲催化剂时，才能得到中等的er值。值得一提的是，该反应存在着相当程度的背景反应，同样的反应条件下，背景反应的产率达到33%，这也进一步增加了手性控制的难度。作者对溶剂、浓度、温度、添加剂等反应条件进一步优化，最终得到95%的核磁产率和91:9的er值。所得产物经过简单的重结晶后，母液中可达到81%的产率和98:2的er值，对于产物的产率并没有很大的影响。

接下来作者考察了该反应的底物适用范围，卤原子（如氟、氯、溴）、烷基（如甲基、异丙基）、硼酸酯、硅酸酯、三氟甲磺酸酯、三氟甲基醚和硅基醚等取代的吲哚都能很好地参与反应。2位苄基、乙基取代的吲哚也能得到较好的对映选择性和非对映选择性。此外，末端含有氨基的吲哚底物1m同时经历亚胺形成和分子间C-C键形成，得到产物3ma。三氟丙酮酸甲酯也是合适的亲电试剂。为了说明该反应的实用性，作者还尝试了克级规模反应，反应放大后仍然得到很好的产率和对映选择性（图3）。

图3. 底物适用范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了探究该反应的机理，作者进行了一系列的氘代实验和控制实验，结果发现只有当加入亲电试剂时，在产物和吲哚原料α位才能够检测到氘原子（图4）。由此说明亲电试剂在反应中不但作为反应物，而且有活化作用，而图2中设想的机理可能不正确，因为在烯胺中间体形成中并没有涉及到亲电试剂。加入催化量的三氟丙酮酸，在回收的吲哚原料中α位仍然没有氘原子，排除了三氟丙酮酸酯中残留的酸促进背景反应的可能。

图4. 氘代实验和控制实验

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于此，作者提出了更为合理的反应机理。首先，在布朗斯特酸的作用下，吲哚与亲电试剂反应，得到去芳构化中间体IV；而后烯胺互变异构，得到中间体V；随后与另一分子亲电试剂反应，得到中间体VI；最后消除3位的亲电试剂，再芳构化都得到最终产物（图5）。该反应机理得到DFT计算支持。结果显示：（1）决速步和对映选择性决定步不同；（2）在标准条件下（手性脲和外消旋磷酸共作用），亲电试剂先在3位反应而后进行烯胺异构，均比3位先质子化的历程能量低;（3）加入外消旋磷酸能够显著降低整个反应的能垒，因而能够加速反应，可能是由于其对反应中间体有稳定作用。

图5. 反应机理

（来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

亲电试剂的动力学实验显示为一级（图6）；对反应历程进行监测，结果显示标准条件下反应速率明显大于背景反应，这也是反应对映选择性控制的基础。另外，背景反应中分别加入2,6-二叔丁基吡啶和三氟丙酮酸，对于背景反应速率没有影响，进一步排除了三氟丙酮酸酯中残留的酸造成背景反应的猜测（图7）。

图6. 亲电试剂一级动力学

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图7. 反应监测：（A）背景反应；（B）背景反应+2,6-二叔丁基吡啶（1当量）；（C）背景反应+三氟丙酮酸（5 mol%）；（D）标准条件

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

N-甲基保护的吲哚底物反应速率和对映选择性大大降低，说明吲哚N-H在反应中有重要作用（eq 1）。交叉实验（eq 2）和氘代实验（eq 3）证实C-C形成为不可逆步骤，均与实验现象和提出的实验机理相符合。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者还对产物进行了衍生化，进一步说明该方法的实用性。产物3aa氢化铝锂还原得到含有手性三氟甲基中心的1,2-二醇；3aa在DMAP作用下发生分子内环化，得到多环内酰胺产物；在DMAP作用下，3aa与羰基二咪唑反应得到多环氨基甲酸酯产物。在上述转化中，er值均保持不变（图8）。

图8. 产物衍生化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上所述，作者实现了有机催化的非活化吲哚sp³碳氢键的不对称官能团化反应。该方法不需要使用活化的底物，反应条件温和，产物选择性好，在有机合成中具有进一步应用的潜力。

研究工作由博士后马登科完成，理论计算部分由博士生张之涵完成，香港科技大学化学系孙建伟教授和林振阳教授为通讯作者。研究工作得到了香港研究资助委员会（16302617，16304115，16302318，16311616）和深圳市科技创新委员会（JCYJ20160229205441091）的支持。

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