【人物与科研】华中师大吴安心课题组：碘促进的多组分双环化再开环：双重C-O键的断裂构建苯并[e][1,4]二氮杂-3-酮反应研究

导语

1,4-苯并二氮杂卓骨架发现于上个世纪六十年代，该骨架展现出了良好的生物活性，因此，其在药物化学领域占有举足轻重的地位。在过去几十年间，多种含有1,4-苯并二氮杂卓骨架的新型药物分子被设计并合成出来。特别是一些市售药物，例如，地西泮片是治疗中枢神经系统的最有效药物之一；溴他西尼作为GABAA受体的部分激动剂；氟马西尼是一种高亲和力的GABAA-BZ位点拮抗剂；地伐西匹可作为一种胆囊收缩素（CCK）拮抗剂。该骨架展现出良好的药物价值，其为药物分子的设计提供了指导。因此，设计并合成含有1,4-苯并二氮杂卓骨架的新分子是一个具有挑战性和有意义的课题。近日，华中师范大学吴安心教授课题组在1,4-苯并二氮杂卓骨架的新分子设计方面取得了新突破（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02789）。

吴安心教授课题组简介

课题组成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的直接全合成；所开拓的I₂/DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是一工具化反应，得到广泛应用。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文100余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士6名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金9项。

前沿科研成果

碘促进的多组分双环化再开环：双重C-O键的断裂构建苯并[e][1,4]二氮杂-3-酮反应研究

邻位取代的苯胺衍生物是一类简单易得，具有良好反应性的有机小分子片段。这类化合物在含氮的杂环化合物的合成方面扮演着重要的作用。2-氨基苯甲醇作为邻位取代的苯胺衍生物中最为常用的化合物之一，在构建含氮杂环化物方面得到了广泛地应用。据文献报道，2-氨基苯甲醇经常被用作四元、五元合成子，通过[5 + 1]、[4 + 1]或者[4 + 2]环加成构建含N、O/N的杂环化合物。然而，这些工作主要是聚焦于两组分的反应，在一定程度上限制了产物的复杂性和新颖性。重要的是，近几年来利用2-氨基苯甲醇参与的多组分反应取得了一定的进展。例如：吴华悦课题组报道了一例新颖的铜催化的三组分反应构建2-取代的喹唑啉。除此之外，俞永平课题组报道了一例水合酮醛，2-氨基苯甲醇和KSCN为底物在的酸催化作用下的三组分串级环化构建稠杂环的高效方法。最近，吴安心课题组实现了一种酸催化的四组分串级多环化的新颖反应，遗憾的是只能够分离一种异构体。尽管这些工作十分重要且有意义，但是这些工作主要是构建六元杂环化合物。利用2-氨基苯甲醇参与的多组分反应构建中等大小的环还未被报道。因此，进一步开发2-氨基苯甲醇的反应多样性是一个有意义的且具有挑战性的课题。近日，吴安心课题组报道了一例碘促进的多组分双环化再开环反应构建苯并[e] [1,4]二氮杂-3-酮类化合物的方法。

图一 2-氨基苯甲醇参与的多组分反应

（来源：Organic Letters）

作者首先以苯乙酮和2-氨基苯甲醇作为反应底物，于I₂/DMSO中进行反应，反应能够以52%的收率得到目标化合物3aa伴随着少量的副产物4aa。作者在此之后进行了大量的条件筛选，最终在最优条件下，反应能够以73%的收率得到目标化合物。得到了最优的反应条件之后，作者对底物进行了大量的拓展。芳基乙酮一侧被给电子基、卤素、萘环、吸电子基、杂环取代，反应都能以中等至优异的收率得到相应的目标产物，产物3aa的结构得到确证。

图二 底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

对于2-氨基苯甲醇一侧，无论是4位取代的还是5位取代的2-氨基苯甲醇都具有良好的官能团兼容性。当用3-甲基2-氨基苯甲醇进行反应时，反应能够以70%的收率得到目标化合物。值得注意的是，受到旋转异构的影响，氢谱和碳谱都出现非常明显的两组峰。作者也进行了四组交叉实验，反应都能够以较高的产率得到目标产物。

图三 底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。反应扩大到克级规模时，也能够以中等的收率得到目标化合物，并且目标化合物3aa经过m-CPBA的氧化就可以得到氧化的目标产物6a。

图四 反应的实用性研究

（来源：Organic Letters）

最后，为了研究该反应的机理，作者进行了大量的控制实验。首先，在标准条件下，酮醛及其水合物能够以几乎定量的收率得到。其次，将水合酮醛1ac代替苯乙酮在标准条件下进行反应，能够以中等的收率得到目标产物3aa。考虑到体系为强氧化性体系，2-氨基苯甲醇可能会被氧化为2-氨基苯甲醛。然而，当用2-氨基苯甲醛与苯乙酮进行反应时，并不能得到目标化合物3aa， 这说明2-氨基苯甲醛并不是中间体。作者将预制备的底物A和1.0当量的2-氨基苯甲醇置于标准条件下，反应能够以59%的收率得到目标化合物3aa。除此之外，当用氘代的DMSO进行控制实验时，反应能够得到硫甲基几乎全被氘代的目标产物。为了进一步说明DMS参与反应的具体过程，作者将副产物4aa与DMS置于标准条件下，发现4aa无法反应。此实验说明，主产物3aa的生成并没有经过4aa。因此，作者推测副产物4aa的生成可能是通过水和DMS的竞争反应。最后，在标准条件下，4.0当量的重水参与的反应能够以33%的收率得到含有氧18标记的副产物4aa。

图五 机理研究实验

（来源：Organic Letters）

最后，基于以上的控制实验以及之前报道的相关工作，作者提出了如下可能的机理。首先，苯乙酮经过碘代、Kornblum氧化生成酮醛中间体，然后与1.0当量2-氨基苯甲醇发生脱水缩合再环化，生成中间体A。接下来，另外1.0当量的2-氨基苯甲醇与中间体A发生脱水缩合生成中间体B。然后，苄醇被质子化，再发生分子内的亲核取代生成中间体C。C进一步被质子化生成生成中间体D。D与DMS发生分子间的亲核进攻同时进行开环，再被进一步氧化成中间体E。最后，E消去碘甲烷得到最终产物3aa。

图六 可能的机理

（来源：Organic Letters）

总之，作者报道了一例碘促进的多组分反应构建苯并[e] [1,4]二氮杂-3-酮及其衍生物的方法。该方法是一种高效新颖的构建七元内酰胺的方法。该项研究首次将2-氨基苯甲醇用于七元氮杂环的构建，进一步丰富了2-氨基苯甲醇的反应性。机理研究结果表明，该反应可能经历了串级的多组分双环化再开环的过程。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02789），该论文通讯作者为吴安心教授和吴彦东老师。全文作者为：Xiao Geng, Can Wang, Chun Huang, Peng Zhao, You Zhou, Yan-Dong Wu*, and An-Xin Wu*。上述研究工作得到了国家自然科学基金委（Grants 21602070, 21472056和21772051）和中央高校基本科研专项资金（CCNU15ZX002和CCNU18QN011）的资助。

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