【人物与科研】华东理工大学杨友教授课题组：金催化糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应

导语

糖，又称碳水化合物，与蛋白质、核酸和脂质一起并称为生命活动过程中四类重要的生物大分子。糖类化合物广泛分布于自然界中，参与调控多种生命活动。为开发糖类药物、疫苗及诊断试剂，需要获得结构明确的糖类化合物以评估聚糖在体内的作用机理。然而，由于糖的微观非均一性，难以通过天然产物的分离纯化的方式获得足量纯净的糖类化合物，所以化学合成为天然糖类化合物的制备和修饰提供了一条重要途径。近日，华东理工大学药学院杨友教授课题组发明了一种简单多用途的以糖基炔烯酸酯为给体的金催化糖苷化反应。该法的炔烯酸酯给体的结构相对来说更为简单，其制备非常方便和灵活，可从半缩醛或硫苷等多种前体来制备；该糖苷化反应的底物适用范围非常广泛，在金催化剂或金催化剂/三氟甲磺酸的催化下，高效获得了多种不同连接方式的寡糖；该反应的糖基炔烯酸酯给体被应用于基于潜伏-活化策略和多重正交一锅法策略的寡糖合成中，提高了寡糖的合成效率；该糖苷化反应被成功应用于3型肺炎链球菌表面四糖抗原的形式合成以及α-(1→6)连接的甘露三十二糖的高度汇聚式合成中，展现了很高的合成效率（Org. Lett. 2019, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03851）。

杨友教授课题组简介

华东理工大学杨友教授课题组成立于2014年9月。课题组主要研究方向为：（1）具有重要生理活性的糖及糖缀合物的合成方法学、全合成和化学生物学；（2）糖类药物和糖类疫苗的开发；（3）糖与蛋白质相互作用机理的研究及其在新型医疗诊断工具中的应用。课题组现有博士生5名，硕士生10名。课题组长期招收博士后和研究助理，热忱欢迎有志于糖化学和糖类药物研究的学生加入我们的研究团队，共同在糖科学领域进行探索。

杨友教授简介

杨友：华东理工大学教授，博士生导师。2004年毕业于中国科学技术大学化学系，获理学学士学位。随后由中国科学技术大学和中国科学院上海有机化学研究所联合培养，于2010年获中国科学技术大学理学博士学位，导师为俞飚研究员。2010年8月至2014年6月，在德国马克斯–普朗克胶体与界面研究所进行博士后研究，导师为Peter H. Seeberger教授。2014年9月任华东理工大学药学院副教授。2015年9月晋升为教授，并被聘为博士生导师。中国化学会糖化学专业委员会委员。主要从事糖化学和糖类药物的研究。迄今，已在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Nat. Prod. Rep., Chem. Sci., Org. Lett., Green Chem., Chem. Biol., J. Org. Chem.等国际著名期刊上发表近40篇SCI论文，撰写英文学术专著1个章节，申请国内外发明专利4项（授权1项）。其中，4篇文章入选ESI高被引论文或封面论文，部分研究工作被CBG资讯、Chemistry World、Deutschlandfunk等亮点报道。获得国家青年人才（2015），上海市浦江人才（2015），华东理工大学青年英才（2015），华东理工大学青年五四奖章（2017），中国药学会-施维雅青年药物化学奖（2018），英国皇家化学会“Top 1% 高被引中国作者”（2018）、中国化学会“中国青年化学家元素周期表”107号钅波元素（Bh）的代言人（2019）、华东理工大学第五届“青年英才校长奖”（2019）等荣誉和奖励。

前沿科研成果

金催化糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应

近百年来，糖化学家相继发展了多种有效的糖苷化方法，合成了很多具有生物活性的寡糖及糖缀合物。然而，由于糖链的结构复杂多样，目前还没有一种糖苷化方法可以普遍适用于所有类型糖苷键的立体选择性构建。其中，由于金独特的催化机理，关于金催化含炔基的糖基给体的糖苷化反应的研究引起了较大的关注。2008年，俞飚课题组报道了金催化糖基邻炔基苯甲酸酯给体的糖苷化反应，并将其应用于多种不同类型天然产物的合成中。基于对更简单和更多底物适用性的糖苷化反应的追求，美国加州大学圣塔芭芭拉分校的Liming Zhang教授及其合作者于2018年报道了银催化的糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应，但活性较低的酯基保护的disarmed糖基给体并不能发生此糖苷化反应，从而严重限制了其在复杂寡糖合成中的应用。杨友教授课题组一直致力于新型糖苷化反应的开发，最近报道了一种以糖基炔基β-羰基酯为底物的金催化重排反应，用于合成4-O-糖基化的2-吡喃酮（J. Org. Chem. 2019, 84, 14141−14150）。近日，杨友教授课题组将上述糖基炔烯酸酯给体中的三取代烯烃改造为二取代烯烃，发明了一种简单多用途的以糖基炔烯酸酯为给体的金催化糖苷化反应。该方法既可以适用于活性较高的armed糖基炔烯酸酯给体，也可以适用于活性较低的disarmed糖基给体，为复杂寡糖和糖缀合物的合成提供了新途径。 首先，作者考察了糖基炔烯酸酯给体的制备方法（表1）。研究发现，炔烯酸与糖基半缩醛在EDCI（1.5当量）和DMAP（1.0当量）的促进下生成(Z)-炔烯酸酯和(E)-炔烯酸酯，而采用DCC为缩合剂，降低DMAP至0.1当量，可以单一生成(Z)-构型炔烯酸酯给体。此外，糖基炔烯酸酯给体也可以通过碘代烯酸与糖基半缩醛缩合及随后Sonogashira偶联两步反应得到。糖基炔烯酸酯给体还可以通过糖基亚胺酯或硫苷的转化而获得。结果表明，糖基炔烯酸酯给体的制备非常灵活，既可以从常见的糖基半缩醛来制备，也可以从糖基亚胺酯或硫苷的转化来制备。 

表1. 糖基炔烯酸酯给体的制备（来源：Org. Lett.） 然后，作者对糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应进行了条件优化。通过条件筛选发现，在金催化剂或金催化剂/三氟甲磺酸的催化下，该糖苷化反应可以高产率获得所需的糖苷化产物（表2）。金催化剂活化糖基炔烯酸酯给体后生成正常糖苷或原酸酯，离去基团会形成稳定的2-吡喃酮副产物。其中，反应中所生成的原酸酯可以在催化量的三氟甲磺酸作用下转化为正常的糖苷。 

表2. 糖基炔烯酸酯给体糖苷化反应的条件优化（来源：Org. Lett.） 确定了最优条件后，作者对反应的普适性进行了考察（图1）。研究表明，该方法的底物适用性非常广泛，无论是活性较低的disarmed的糖基炔烯酸酯给体还是活性较高的armed的糖基炔烯酸酯给体，均可以与不同类型的糖基受体反应以较高的收率得到相应的(1→6)-，(1→3)-和(1→4)-连接的二糖。对于有邻基参与的给体，反应得到单一构型的产物；对于无邻基参与的给体，反应一般得到α/β构型的混合物。
图1. 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.） 考虑到糖基炔烯酸酯给体可以由稳定的糖基(Z)-3-碘代丙烯酸酯中间体转化得到，作者采用潜伏-活化策略合成了两种寡糖（图2），证明了糖基炔烯酸酯给体在潜伏-活化策略中的有效性。 
图2.潜伏-活化策略合成寡糖（来源：Org. Lett.） 正交一锅法策略可以避免对中间体的分离纯化，大大简化糖合成步骤，实现寡糖的快速组装。作者使用三种不同类型的给体（三氯乙酰亚胺酯给体，炔烯酸酯给体和硫苷给体），采用多重正交一锅法策略，快速高效合成了目标四糖（图3）。 
图3. 正交一锅法策略合成目标四糖（来源：Org. Lett.） 为了证明当前糖基炔烯酸酯给体的糖苷化方法的合成效率，作者对3型肺炎链球菌表面具有高免疫原性的四糖抗原进行了形式合成（图4）。该合成证实了糖基炔烯酸酯给体对于构建该抗原中糖苷键的高效性，尤其表现在其[2+2]糖苷化反应（收率为88%）远优于文献报道的以乙硫苷为给体的 [2+2]糖苷化反应（收率为54%）。 
图4. 3型肺炎链球菌表面四糖抗原的形式合成（来源：Org. Lett.） 为进一步凸显该方法的实用性，作者基于糖基炔烯酸酯给体和硫苷给体，运用正交连续活化策略，通过5次糖苷化反应高度汇聚式合成了α-(1→6)-连接的甘露32糖骨架。通过在该32糖的还原端安装五碳连接臂，然后对其进行全面脱保护操作，顺利获得了目标甘露32糖，为其潜在的生物活性研究打下了基础。 
图5. 甘露32糖的高度汇聚式合成（来源：Org. Lett.） 总结：杨友教授课题组发明了一种简单多用途的金催化糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应。该方法具有给体结构简单，性质稳定，原子经济性高，制备方法灵活，底物适用性广等优点，已被应用于基于潜伏-活化策略和多重正交一锅法策略的寡糖合成中，并被应用于相关寡糖抗原和多糖的合成中，有望被广泛应用于聚糖和糖缀合物的合成中。 该项研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03851），博士生李晓娜是该文章的第一作者，杨友教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金的资助。

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