【人物与科研】成都大学李俊龙课题组：钯催化5-烯基噻唑酮参与的选择性[3+2]环化反应构建多季碳并环骨架

导语

成都大学四川抗菌素工业研究所李俊龙课题组长期致力于催化合成反应的研究。近日，课题组在该研究领域取得了新的进展：通过钯催化5-烯基噻唑酮与烯基碳酸酯参与的[3+2]环化反应，以优异的化学选择性和非对映选择性一步构建了含有多个杂原子季碳中心的并环骨架。相关成果在线发表于Org. Lett.（Org. Lett., 2019, 21, 7478-7483）。文章的第一作者为成都大学四川抗菌素工业研究所的刘悦博士。

李俊龙博士简介

李俊龙，1986年出生，成都大学四川抗菌素工业研究所特聘研究员。2013年博士毕业于四川大学，师从陈应春教授，从事不对称有机小分子催化方向的研究工作。随后，在洪堡奖学金资助下，赴德国明斯特大学有机化学研究所进行博士后研究，师从著名化学家Frank Glorius教授，继续从事不对称催化方向的研究工作。2015年5月加入成都大学四川抗菌素工业研究所独立开展科研工作，主要从事催化合成及手性药物的新合成路线研究。独立工作以来，继续深入研究不对称催化的各类环化反应。在利用优势催化体系着力构建一系列具有潜在应用价值的杂环骨架的同时，侧重发展一些新型的催化反应策略。目前，以第一作者或通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Green Chem., Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal.等化学类国际主流学术期刊上发表多项相关研究成果，其中部分研究成果作为亮点被Synfacts、Synpacts等栏目进一步介绍。

前沿科研成果

钯催化5-烯基噻唑酮参与的选择性[3+2]环化反应构建多季碳并环骨架

含有杂原子季碳中心的化合物因其独特的生物活性，广泛存在于天然产物、农药和药品中，科研人员也一直致力于具有该类骨架的合成研究。然而，碳原子上被三个不同类型杂原子取代的季碳中心还鲜有催化合成的报道。该课题组在前期工作中报道了一例以烯基碳酸酯（VECs）为底物，经金属/有机接力催化，通过一步化学反应完成结构复杂的6,8-DOBCO类药骨架的高效构建（ACS Catal. 2019, 9, 8256）。受此工作的启发，作者以VECs和5-烯基噻唑酮为起始原料，在钯催化下通过[3+2]环化反应，以优秀的化学选择性和非对映选择性的构建了含有多个季碳中心的并环骨架（图1）。有意思的是，5-烯基噻唑酮结构中的高亲电性不饱和酰胺通常在多种催化体系中会迅速发生环化反应，而在该钯催化体系下却不会影响目标反应的正常进行。

图1 钯催化5-链烯基噻唑酮的[3+2]环化反应（来源：Org. Lett.） 在优化的条件下，作者对反应的底物普适性进行了研究。作者首先以带有不同电子效应基团以及芳稠环和芳杂环的5-烯基噻唑酮1为底物进行反应，均能以优秀的化学选择性及非对映选择性获得噻唑并[2,3-b]恶唑酮产物3。随后，作者进一步对VECs 2进行了底物兼容性研究，结果表明反应对VECs 2上的取代基同样表现出较好的普适性（图2）。

图2 底物适用范围研究-1（来源：Org. Lett.） 值得一提的是，六元环状化合物VECs 4底物同样可以较好地兼容该反应，并通过[4+2]环化反应得到相应产物5（图3）。作者由此得到了一些列含有多个季碳中心的六元并环化合物。 
图3 底物适用范围研究-2（来源：Org. Lett.） 由于噻唑并[2,3-b]恶唑酮产物3具有的独特的N,O,S-取代的季碳中心，作者进一步探索了其合成潜力并发现：在铑催化条件下，由3-重氮氧化吲哚原位产生的Fisher卡宾能够选择性地插入并环结构中的C-S键之间，生成具有螺环季碳中心的复杂螺环氧化吲哚7。底物普适性研究表明该反应具有较好的扩展价值及应用潜力（图4）。

图4 底物适用范围研究-3（来源：Org. Lett.） 此外，作者进一步针对螺环氧化吲哚7b进行了衍生转化，以探索其在该分子结构中引入更多杂原子季碳中心的可能性。实验结果表明（图5），在50 °C于甲苯溶液中加入m-CPBA时，7b可以同时发生环外烯烃和硫原子的立体选择性氧化，得到化合物8a，其结构和相对构型通过X-ray单晶衍射得到确认。而使用m-CPBA，以二氯甲烷作为溶剂，且反应温度降温至0 °C时，7b仅选择性发生硫原子的氧化，得到化合物8b。此外，在0 °C条件下，以二氯甲烷作为溶剂，采用乙烯基溴化镁和TMSCl处理8b，会进一步触发共轭1,4-加成、TMSCl介导的Pummerer反应和重排环化的串联反应，得到一个七元环上具有季碳中心的全新吲哚杂环化合物9，其产物结构和立体构型通过X-ray单晶衍射得到了确认。

图5 化合物7b的进一步衍生转化（来源：Org. Lett.） 该研究成果发表于Org. Lett.（Org. Lett., 2019, 21, 7478-7483）。此项科研成果得到了国家自然科学基金、四川省杰出青年基金、成都人才“蓉漂计划”，以及成都大学科研启动项目等基金的大力支持。

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