【人物与科研】湘潭大学黄华文、姬小趁及合作者：室温空气条件下可见光介导的脂肪醛脱羰Minisci型烷基化反应新进展

导语

近年来，可见光诱导的光催化氧化还原成为了有机合成领域的研究热点之一，这种功能强大的合成策略大大加快了新型反应的发现速度。从绿色化学的角度来看，在温和的可见光催化氧化还原体系中使用绿色、廉价的氧气作为氧化剂对氧化反应的研究和发展具有重要的意义。另一方面，氮杂芳烃是许多染料、农药、医药、材料等功能分子的基本骨架，发展高效构建氮杂芳烃的方法一直是有机合成化学家们的研究目标。近日，湘潭大学绿色合成与催化团队黄华文、姬小趁及合作者报道了可见光介导的室温空气氛围下的醛脱羰Minisci反应，实现了温和条件下氮杂芳烃的烷基化。相关研究成果近期发表于Green Chemistry上（DOI: 10.1039/C9GC03008E）。

湘潭大学绿色合成与催化团队简介

湘潭大学绿色合成与催化团队组建于2009年，邓国军教授任团队负责人。目前该团队包括教授2人，副教授4人，讲师1人，博士后2人，博士研究生8人，硕士研究生50余人。课题组主要从事基于C-C键与C-杂键生成的有机合成方法学研究，先后承担了包括10项国家自科基金在内的省部级以上项目20余项。在硝基借氢还原、环己酮脱氢芳构化、亚磺酸盐选择性转化反应、肟酯转化反应、吲哚直接功能化反应、无机硫参与的杂环生成反应和分子氧参与的绿色氧化研究方面取得了大量的研究成果，相关研究成果发表SCI论文100多篇，其中11篇论文入选ESI高被引用论文。目前，已经培养博士研究生7名，硕士研究生40余名，其中3篇论文获湖南省优秀博士、硕士学位论文。

黄华文副教授简介

黄华文副教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入以邓国军为学科带头人的“绿色合成与催化”团队。2016年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。2019年入选湖南省“湖湘青年英才”支持计划。现为湘潭大学化学学院副教授、硕士生导师。参加工作以来围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用研究”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者发表SCI论文40多篇（IF>5.0的30篇）。相关研究论文总被引2700余次（他引2500余次），先后3篇论文入选ESI 高被引论文。申请专利15项（授权4项）。担任ACS Catal., Org. Lett., Adv. Synth. Catal.等国际权威期刊的特邀审稿人。

姬小趁副教授简介

姬小趁副教授，2009年6月毕业于河南工业大学，获理学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入以邓国军为学科带头人的“绿色合成与催化”团队。现为湘潭大学化学学院副教授、硕士生导师。参加工作以来围绕“温和可见光催化与氧气氧化相结合”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者发表SCI论文10余篇。

前沿科研成果

室温空气条件下可见光介导的脂肪醛脱羰Minisci型烷基化反应新进展

Minisci反应，即含氮杂环的自由基加成反应，为构建功能化氮杂芳烃提供了一条重要路径。近年来Minisci反应得到了广泛的研究，包括一些温和的光催化氧化还原体系的发展，但很多情况下必须使用化学计量的强氧化剂或升高温度来产生所需的自由基。例如，以醛作为自由基前体时，通常需要使用过量的强氧化剂如碘代乙酸苯酯、过硫酸钾、过氧化物等（Fig. 1a）。2015年，湘潭大学杨罗等人报道了在高温下使用二叔丁基过氧化物的脱羰烷基化反应（Fig. 1b）。2018年，武汉大学雷爱文课题组报道了叔丁基过氧化氢辅助引发的可见光催化的氮杂芳烃的酰基化反应（Fig. 1c）。近日，湘潭大学姬小趁和黄华文等人报道了可见光介导的室温空气氛围下的醛脱羰Minisci型烷基化反应（Fig. 1d）。本方法可兼容一系列具有特定官能团的氮杂芳烃，制备仲烷基化和叔烷基化的氮杂芳烃产物。机理研究表明，与已报道的光催化醛形成羰基自由基负离子的机理不同，本反应通过光激发形成强氧化能力的活性物种，进而引发酰基自由基的形成。这种新颖的反应模式对设计温和条件下以氧气作为绿色氧化剂的脱羰偶联反应具有一定的启发作用。相关研究成果近期发表于Green Chemistry上（DOI: 10.1039/C9GC03008E）。

（来源：Green Chemistry）

首先，作者选择4-甲基喹啉（1a）和2-乙基己醛（2a）作为可见光催化下氧化脱羰烷基化反应的模型反应物（Table 1）。当使用0.5 mol% [IrdF(CF₃)ppy₂(dtbbpy)]PF₆作为光催化剂、1.1化学当量CF₃SO₃H作为酸、0.5化学当量LiBr作为添加剂、丙酮/水作为溶剂以及在空气氛围中35 W LED蓝光作为光源时，反应以40%的核磁产率得到脱羰烷基化产物3a（Entries 1）。酸的筛选结果显示，CH₃SO₃H、(PhO)₂PO₂H、TsOH•H₂O对3a的生成有一定的促进作用（Entries 2-4），TsOH•H₂O的反应效果最好。之后作者对溶剂进行筛选（Entries 5-8），结果表明1,2-二氯乙烷（DCE）优于其他溶剂，反应以67%的核磁产率得到3a（Entry 6）。作者进一步探索了一系列卤化物添加剂，发现只有溴化物可用于该脱羰烷基化反应（Entries 9-14），碘化物和氯化物则完全抑制了该反应。在其他溴化物中，NaBr具有与LiBr相同的反应性（Entry 9）。但是，相比之下，使用NaBr的反应体系比使用LiBr或其他不使用NaBr的反应体系更干净，即还原的副产物更少。作者猜测NaBr可能增强了催化体系的氧化能力。最后作者对光催化剂进行了筛选，发现简单易得的非金属咔唑类光敏剂4CzIPN反应效果最好（核磁产率70%，Entry 18）。而其他化合物，如曙红Y、孟加拉玫瑰红、Ru(bpy)₃PF₆等显示出较低的催化活性。催化剂4CzIPN用量增加至1 mol%明显提高了反应产率（核磁产率85%，Entry 19）。对照实验表明，可见光和空气氛围对于该脱羰烷基化反应是必不可少的（Entry 20）。

（来源：Green Chemistry）

作者对醛的底物普适性进行了考察（Fig. 2）。当使用α-支链脂肪醛时，该脱羰偶联烷基化反应可以顺利进行，以较高的产率得到目标产物（产率75-93%，3a-3e）。环状醛如环己基甲醛和环戊基甲醛的反应活性略微降低（产率31-69%，3f-3h）。具有Boc保护的吡咯基团可以通过该反应成功地连接到喹啉骨架上（产率52%，3h）。两种香料分子，仙客来醛和百合醛，在该脱羰偶联反应中体现出良好的反应活性，产率分别为62%和80%（3i和3j）。在该体系中，新戊醛发生叔烷基化反应，以优异的产率得到2-叔丁基4-甲基喹啉（产率90%，3k）。反应规模扩大到8 mmol时，反应仍可以高产率生成相应产物（3c和3k，产率分别为76%和82%）。由于伯烷基醛和芳香醛具有较高的碳键解离能，同时对应的自由基稳定性较差，在该光氧化还原体系下，这两类底物并不能发生脱羰偶联反应。

（来源：Green Chemistry）

接下来作者对N-杂芳烃底物范围进行了考察（Fig. 3-4）。无取代的喹啉以中等产率得到C2烷基化产物（54%，4a）。4-乙基和4-氯取代的喹啉反应效果很好，以较高的产率得到相应的产物（4b、4c）。C3、C5、C6、C7位溴代的喹啉都可以有效地反应，产率中等至优异（42-84%，4d-4f，4i）。使用其他含供电子甲氧基（4h）或吸电子酯基（4j）、硝基（4k）、三氟甲基（4m）、氰基（4p）的喹啉底物，产率范围在30%至93%之间。多卤代喹啉反应效果很好，以优异的产率得到了相应的烷基化产物4q和4r。另外，在该反应体系中，两个具有生物活性的分子，奎诺芬和氢化奎宁，也能成功地发生反应（产率73%和71%，4s和4t）。除喹啉外，其他含氮杂环骨架如吡啶、异喹啉、菲啶等在该反应体系中能以中等产率得到相应的产物（5a-5c）。含有多个氮原子的杂环如1,10-邻菲咯啉（5d）、2,3-二氮杂萘（5e）、喹喔啉（5f）、咪唑并[1,2-a]吡啶（5g）反应产率较低，而苯并噻唑能以中等产率得到目标产物（47%，5h）。

（来源：Green Chemistry）

（来源：Green Chemistry）

为了验证反应机理，作者接下来做了一系列控制实验（Fig. 5）。作者首先发现自由基清除剂如TEMPO、BHT和1,1'-二苯乙烯（DPE）都可以抑制模型反应产物的生成（Fig. 5a），表明反应过程中可能涉及自由基途径。其次，作者用NMR和HRMS证实了体系中的酰基自由基被TEMPO捕获而形成的O-酰基羟胺。此外，反应物和O₂对光催化剂的荧光猝灭实验表明，质子化4-甲基喹啉和2-乙基己醛（2a）都没有明显淬灭作用，而 O₂对激发态4CzIPN具有较强淬灭效果（K_SV>300）。这些结果说明氧气对催化剂的氧化作用可能是反应的起始步骤。在此基础上作者提出了可能的反应机理（Fig. 6），即氧气氧化被激发的光催化剂，自身形成过氧自由基负离子；通过原子转移，醛氢被过氧自由基负离子捕获而形成酰基自由基；随后发生脱羰、烷基化、单电子转移等过程形成最后的产物。

（来源：Green Chemistry）

（来源：Green Chemistry）

小结，作者发展了在室温空气氛围下以醛为烷基化试剂的可见光介导脱羰Minisci型烷基化反应。本方法可兼容一系列具有特定官能团的氮杂芳烃，制备仲烷基化和叔烷基化的氮杂芳烃产物。机理研究表明，与已报道的光催化醛形成羰基自由基负离子的机理不同，本反应通过光激发形成强氧化能力的活性物种，进而引发酰基自由基的形成。这种新颖的反应模式对设计温和条件下以氧气作为绿色氧化剂的脱羰偶联反应具有一定的启发作用。

相关研究成果近期发表于Green Chemistry上（DOI: 10.1039/C9GC03008E），论文第一作者为研究生王忠珍，共同通讯作者为湘潭大学黄华文副教授、姬小趁副教授以及广东医科大学赵金武副教授。该工作得到了国家自然科学基金（21502161、21602187）和湖南省科学技术计划项目“湖湘青年英才”（2019RS2039）的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]