【人物与科研】河南师范大学郭海明教授课题组：2-硝基苯并呋喃的不对称去芳构化环加成反应合成多环稠合的莨菪烷化合物

导语

莨菪烷骨架（8-氮杂双环[3.2.1]辛烷）在许多天然产物和药物分子中广泛存在。这些化合物在免疫、神经、精神性等疾病的临床治疗中起着关键作用。特别是多数天然产物和药物活性分子多以多环稠合的莨菪烷骨架存在（图1）。结构简单的莨菪碱类化合物的不对称合成，大多从手性原料出发，经多步反应实现。使用催化不对称方法直接构筑复杂莨菪烷骨架是一项挑战性的工作。近日，河南师范大学郭海明教授课题组通过催化不对称去芳构化反应，简洁高效地构筑了一类多环稠合的莨菪烷类化合物。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04108）。

图1.含有多环稠合莨菪烷骨架的重要药物分子和天然产物

（来源: Org. Lett.）

郭海明教授课题组简介

郭海明教授课题组一直致力于核苷化合物的选择性结构修饰。课题组结合化学合成中的新方法、新反应、新试剂、新手段，发展了核苷类化合物选择性结构修饰的合成方法学，在嘌呤化合物的C6位、C8位、N9位及嘧啶的N1位的选择性修饰方面都有较为优异的成果。主编《核苷碱基的化学修饰》专著一部，由科学出版社出版并获得国家科学技术学术著作出版基金的资助。在嘌呤化合物的结构修饰研究中，意外发现嘌呤环的N7=C8位可以与D-A环丙烷发生去芳构化环加成反应，之后与游书力研究员合作发展了一系列嘌呤和苯并唑类化合物的催化不对称去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14111; Chem, 2019, 5, 156; Org. Chem. Front., 2019, 6, 863等），在构筑手性三环嘌呤和三环苯并唑类化合物方面也取得了突破性进展。

郭海明教授简介

郭海明，河南师范大学教授、博士生导师，兼任河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会常务理事。自独立开展工作以来，以第一或通讯作者在SCI期刊上发表论文80余篇。获授权发明专利15项；作为主要完成人，获国家科技进步二等奖1项，河南省科技进步一等奖2项。2017年，入选国家万人计划领军人才；2016年，入选国家中青年科技创新领军人才；2016年，入选享受国务院特殊津贴专家；2015年，入选百千万人才工程国家级人选，并被授予国家有突出贡献中青年专家，2009年，入选教育部新世纪优秀人才支持计划获得者。

前沿科研成果

2-硝基苯并呋喃的不对称去芳构化环加成反应合成多环稠合的莨菪烷化合物

莨菪烷是许多天然产物和药物活性分子的结构母核。结构简单的莨菪碱类化合物的不对称合成通常以手性化合物为原料，经多步反应实现。通过催化不对称方法直接构筑复杂莨菪烷骨架是一项挑战性工作。课题组在前期嘌呤等芳香杂环类化合物不对称去芳构化反应研究的基础上，尝试利用环亚胺叶立德与2-硝基苯并呋喃的不对称[3+2]环加成去芳构化反应，合成多环稠合的莨菪烷化合物（图2）。研究结果发现，在手性联苯类双膦配体L9存在下，二价铜比常用的一价铜催化剂具有更好的催化活性，能够在百分之一的低催化剂用量下，高收率、高立体选择性的获得目标产物。模板反应可以放大至克级规模，催化剂用量能降低至千分之五。

图2. 2-硝基苯并呋喃与环亚胺叶立德的不对称去芳构化反应

（来源: Org. Lett.）

为了考察该合成方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同基团的亚胺底物（图3）。作者首先对吲哚芳环的电子效应以及咔啉部分不同取代的酯基和烷基进行考察，这些底物都能顺利反应。接着作者对硝基苯并呋喃的不同位置进行考察，无论是给电子基，吸电子基都具有良好的兼容性。随后，作者对反应的实用性进行了研究（图4）。发现产物官能团可以很好地进行转化，衍生产物的ee值都可以保持。

图3.底物适用范围研究

（来源: Org. Lett.）

图4.克级反应和官能团转化

（来源: Org. Lett.）

综上，作者首次报道了2-硝基苯并呋喃和环亚胺叶立德的催化不对称去芳构化环加成反应，合成了一系列多环稠合的莨菪烷化合物。反应利用更为廉价、稳定的二价铜，催化剂用量低至1%，产物具有优异的收率和立体选择性。

这一成果近期发表在Org. Lett.上，该论文作者为：Zhen Wang, Dong-Chao Wang,* Ming-Sheng Xie, Gui-Rong Qu, and Hai-Ming Guo*。

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