【人物与科研】温州医科大学吴戈课题组：铜催化马来酰亚胺与仲胺和Bunte盐的氧化硫胺化反应

导语

烯基硫醚化合物广泛存在于药物分子、农药和有机小分子催化剂中，同时作为合成砌块在有机合成中发挥非常重要的作用。至今为止，过渡金属金属催化烯烃的C-H键硫化反应是简洁高效构建烯基硒醚化合物的主要合成策略，然而，这些反应使用底物狭窄的二硫醚、磺酰氯和恶臭的硫醇化合物作为硫化试剂，从而不能够有效地应用于药物分子的后期修饰，减少了创新药物分子的发现机会。温州医科大学药学院吴戈课题组首次报道了铜催化、S-烷基Bunte盐和胺的多组分反应，通过C-S键和C-N键的快速构建，实现了硫胺化马来酰亚胺化合物的有效合成，反应机理证实了极性反转可以实现马来酰亚胺亲电试剂转化为亲核试剂的有效转变，可以拓宽缺电子烯烃的双官能化应用范围。该成果发表于近期的Org. Lett.（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00207）。

吴戈副教授简介

吴戈，副教授，硕士生导师。2014年博士毕业于中国科学院福建物质结构研究所（导师：苏伟平研究员），继续作为科研助理在福建物质结构研究所从事一年的科学研究。2015年9月至今，在温州医科大学药学院独立开展科研研究工作，2018年8月到2019年8月在日本京都大学从事博士后研究（导师：Nakao Yoshikai教授）。主持国家自然科学基金、浙江省自然、温州市科技局项目各1项，以第一作者或通讯作者在Org. Lett.、Chem comm.、Green Chemistry、Organic Chemistry Frontiers等国际刊物上发表SCI论文16篇，申请专利23项，授权4项。

前沿科研成果

铜催化马来酰亚胺与仲胺和Bunte盐的氧化硫胺化反应

近年来，过渡金属Bunte盐与碳亲核试剂的氧化偶联已取得了创新性的研究进展，例如，华东师范大学姜雪峰教授报道了在二氧化碳反应氛围下，铜催化芳硼酸与Bunte盐的硫化反应；通过配体调控策略实现钯催化芳基三乙氧基硅烷转化为芳硫醚或硫代酯化合物；南京理工大学的易文斌教授报道了铜催化炔酸的脱羧硫化反应。至今为止，金属催化缺电子烯烃与Bunte 盐的硫化反应未见报道，主要原因是两者很容易发经典的Michael加成反应（图1 A）。最近，温州医科大学药学院吴戈课题组通过极性反转策略，实现了铜催化、S-烷基Bunte盐和胺的三组分串联反应（图1 B），通过C-S键和C-N键的快速构建，实现了马来酰亚胺化合物的氧化硫胺化反应。

图1. 铜催化马来酰亚胺化合物的硫胺化反应

（来源：Org. Lett.）

通过对反应条件的大量筛选，最终作者发现碘化亚铜可以催化马来酰亚胺、S-烷基Bunte盐和仲胺的串联反应合成多官能团化的马来酰亚胺衍生物。反应过程涉及C-S键和C-N键的高效形成。该方法具有原子经济性好、操作简便、底物范围宽广和官能团兼容性好等优点。此外，该方法还适用于生物活性和药物分子的后期结构修饰（图2–图5）。

图2. 仲胺底物范围考察

（来源：Org. Lett.）

图3. 马来酰亚胺底物范围考察

（来源：Org. Lett.）

图4. S-烷基Bunte盐底物范围考察

（来源：Org. Lett.）

图5. 药物分子修饰范围考察

（来源：Org. Lett.）

简单的催化体系使得该研究策略有效应用于含仲胺结构药物分子的后期修饰。

图6. 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

为了探索反应的机理，作者做了如下实验（图6）。首先，在模型反应中加入常用的自由基抑制剂TEMPO，证实了该反应不是通过自由基反应过程（图6 1）；然后确定多组分反应的反应顺序，在标准反应条件下，N-甲基马来酰亚胺与吗啡啉反应可以得到烯酮胺产物，而S-苄基Bunte盐与N-甲基马来酰亚胺反应不会得到Michael加成或者烯基硫醚产物，烯酮胺与S-苄基Bunte盐，在吗啉作为添加剂时可以顺利地得到目标产物，说明了吗啉在铜催化马来酰亚胺的硫胺化反应过程中，不但作为胺基化试剂参与底物反应，而且作为活化试剂。最后，通过重水实验结果，有88%的氘代化产物判断，烯酮胺在标准反应条件下可以进行C-H键的活化。

图7. 机理预测

（来源：Org. Lett.）

作者提出了可能的反应机理，首先铜盐作为Lewis酸活化马来酰亚胺进行N-Michael加成得到加成产物（A），随后在氧气氛围下进行氧化脱氢得到烯酮胺中间体（B），紧接着铜盐与烯酮胺通过C-H键活化生成烯基铜中间体（C），与S-烷基Bunte盐进行配体交换（D），通过歧化反应或者氧气氧化得到高价态的三价铜中间体（E）进行脱三氧化硫（F）和还原消除生成目标化合物。

该项研究成果发表在Org. Lett.（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00207），该项研究工作得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金委与温州医科大学的资助支持。

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