【人物与科研】南开大学叶萌春教授课题组：配体活化的镍铝双金属催化芳基甲酰胺和炔烃的双C-H环化反应

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导语

过渡金属催化双C-H键活化并与烯烃、炔烃等不饱和化合物的环化反应是构建环状化合物的最有效方法之一。然而，已报道的大多数此类环化反应需要在底物上预装导向基，从而增加了额外的反应步骤，降低了反应的经济性。更重要的是，很多预装的导向基团往往难以脱除，大大限制了合成产物的应用性。在这种背景下，无预装导向基的双C-H环化受到了更多的关注，因为底物来源更为广泛，反应的原子经济性也更高。近日，南开大学叶萌春课题组利用其近年来致力于发展的配体锚定双金属催化的方法，实现了Ni-Al双金属催化芳基甲酰胺与炔烃的无预装导向的双C-H环化反应。相关成果发表于Org. Lett.（Org. Lett., 2020, 22, 2230-2234）。

叶萌春研究员课题组简介

课题组的主要研究兴趣是有机合成方法学。目前课题组致力于配体锚定的双金属协同催化课题研究，围绕该协同催化策略，课题组已经实现了Ni-Al双金属催化环丙基酰胺与炔烃的对映选择性环加成反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 18150–18153），Ni-Al双金属催化咪唑环C-H键与烯烃的不对称环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5360–5364），本篇介绍工作，以及近期在线发表的非导向的酰胺与炔烃的双C-H键对映选择性环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1-6）。

叶萌春研究员及第一作者简介

叶萌春：2001年于兰州大学获得学士学位，2006年在中科院上海有机所获得博士学位，导师为唐勇研究员。2006年加入了美国北卡罗来纳大学教堂山分校Prof. Hengming Ke课题组，从事基于蛋白结构的药物设计研究，2009加入美国Scripps研究所Prof. Jin-Quan Yu课题组，从事C-H活化研究。2014年加入南开大学元素有机国家重点实验室，任研究员和博士生导师。

王银霞：2014年本科毕业于洛阳师范学院，2019年在南开大学获得有机化学博士学位，导师为叶萌春研究员。同年7月进入南开大学博士后流动站从事博士后研究工作。

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前沿科研成果

配体活化的镍铝双金属催化芳基甲酰胺和炔烃的非导向双C-H环化反应

无预装导向基的双C-H环化反应已经受到了较多的关注，但是由于底物上缺乏导向基团来螯合金属催化剂，降低C-H的活化能垒或稳定反应中间体，该类反应往往较为困难，很多需要使用富电子的（杂）芳烃作为底物，和催化活性相对更高的贵金属催化剂，如Pd(II)，Rh(III)，Ir(III)。迄今为止，只有Nakao和Hiyama课题组报道的一例廉价金属Ni(0)作为催化剂的双C-H键活化（图1a）。尽管取得了重大突破，但该反应的底物非常局限，仅空间位阻较大的N,N-双(1-芳基烷基)甲酰胺具有活性，而其它类型的酰胺无法兼容，特别是最为常用的芳基甲酰胺则完全不发生反应（图1b）。为了解决底物局限的问题，叶萌春团队发展了更为通用型控制策略。该团队认为由于芳基甲酰胺底物降低了羰基和N-芳基取代基之间的位阻，因此芳基C‒H键无法有效地靠近镍催化中心，从而使后续的芳基C‒H键活化困难。基于近年来在配体锚定双金属催化方面的工作，该团队提出使用双功能化二级膦氧（Secondary Phosphine Oxide，SPO）配体来解决此问题。因为SPO配体会同时结合Al和Ni以形成环状中间体，通过调节SPO配体的位阻从而迫使镍中心靠近芳基C‒H键，促进芳基C‒H键的活化（图1c）。

图1 非导向双C‒H键氧化环化

（来源：Org. Lett.）

通过广泛的配体筛选，作者发现常用的单膦配体，双膦配体，卡宾配体，仅能得到甲酰基C‒H键对炔烃的加成产物3a¢，无法生成环化产物3a（图2）；然而，大部分SPO配体能够促进双C‒H键活化得到目标产物3a，其中较大位阻的1,3-二叔丁基-1,3,2-二氮杂磷啶-2-氧化物（L₁₁）为配体时可得到81%的最高收率，通过进一步降低反应温度，增加反应浓度，可将3a收率提升至95%。

图2 配体考察

确立了最优反应条件后，作者首先对芳基甲酰胺底物的普适性进行了探究（图3a）。作者分别对芳基甲酰胺底物氮原子的取代基，甲酰胺芳环的间位、对位给电子、吸电子取代基进行考察，反应都展现出了良好的兼容性。其它芳环和杂芳环甲酰胺也均能以中等至较优的收率得到目标产物。之后作者考察了炔烃的底物范围（图 3b）。链状、环状的烷基炔烃为底物时，反应能以高收率得到目标产物。对于不对称的烷基炔烃，无论烷基基团位阻差别大小，反应的区域选择性均较低，而不对称的芳基烷基炔烃参与反应时，虽然反应收率偏低，但均具有较高的区域选择性。

图3 部分底物范围

为了探究反应机理，作者进行了相关的机理实验研究（图4）。使用氘代甲酰胺1a-d跟踪酰胺的甲酰基H，表明D已完全转移到丙烯酰胺和烯烃中（entry 1）。以1a与1a-d为底物进行动力学同位素效应平行试验，得到的KIE = 1.07（entry 2），排除了这一步C‒H键断裂为反应的决速步。分子内和分子间竞争实验得到了两个相似的KIE值，分别为1.56和1.50（entries 3和4），表明第二次C‒H活化可能通过协同途径而非典型的S_EAr路径进行。

图4 同位素机理实验

（来源：Org. Lett.）

基于机理实验和相关文献报道，作者提出了相应的反应机理（图5）。首先，SPO配体，AlMe₃，Ni(cod)₂与甲酰胺底物形成催化活性物种，该物种通过氧化加成（或H转移）引发甲酰基C‒H键断裂生成中间体A，随后炔烃插入A得到的中间体进行了协同的芳基C‒H键裂解产生中间体B。最终，B经历炔烃插入和还原消除得到目标产物，同时释放出催化剂进行下一轮催化循环。

图5 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

本篇工作发表于Org. Lett.（Org. Lett., 2020, 22, 2230-2234），通讯作者为南开大学元素有机国家重点实验室叶萌春研究员，第一作者是南开大学博士后王银霞。该研究工作得到了国家自然科学基金委（91856104、21871145和21672107）、天津市应用基础与前沿技术研究计划（19JCZDJC37900）以及南开大学“中央大学基础研究基金”（63191601）的支持。

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