【人物与科研】中国人民大学闫晓宇课题组：介离子卡宾铱配合物催化苯胺高选择性的氢同位素交换反应的研究

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导语

氘代化合物是一类重要的化合物，可应用于核磁共振波谱分析领域、药代动力学研究、新药的发现和反应机理的研究。在药物化学中，由于C-D键比C-H键稳定约6-9倍，通过对药物活性位点进行氘代可以封闭代谢位点，达到延长药物半衰期、降低剂量的目的。在反应机理研究中，氘标记化合物广泛用于动力学同位素效应的测量和反应路径的跟踪。然而这些化合物一般包含有多个官能团，反应位点多。因此，发展高效、直接的氘代策略，将复杂体系C-H键高区域选择性转化为C-D键的催化方法具有重要的意义。近日，中国人民大学闫晓宇课题组在该研究领域取得了新突破，相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00402）。

闫晓宇课题组简介

课题组成立于2016年，课题组研究方向为金属有机化学、主族元素化学以及有机合成方法学等。

闫晓宇副教授简介

闫晓宇副教授2008年本科毕业于清华大学，2013年于清华大学获得博士学位。期间曾在日本北海道大学Takahashi教授课题组和加州大学河滨分校Bertrand教授课题组访问学习。2014至2016年，作为洪堡学者在德国维尔茨堡大学从事博士后研究，合作导师为Braunschweig教授。2016年加入中国人民大学并被聘为副教授。

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前沿科研成果

介离子卡宾铱配合物催化苯胺高选择性的氢同位素交换反应的研究

在过去几十年的研究中，研究者们报道了过渡金属催化导向基团邻位、间位的氘代反应的研究，然而这些氘代反应仅仅局限于一些简单的化合物，当化合物中含有多个官能团时，反应表现出较差的区域选择性。苯胺常常作为天然产物和药物分子的合成中间体，因此实现苯胺的氘代具有重要的意义。目前，氘代苯胺的主要合成方法有：1）在高温和强酸或者强碱的条件下实现了苯胺的氘代（图1a），但是反应条件苛刻、选择性差。2）利用Co、Ni、Pt、Ir作为催化剂实现了苯胺邻位的氘代（图1b），但是反应的氘代率低，以及当反应底物上含有多个官能团时，反应表现出低的区域选择性。此前，大量的研究表明氨基是弱导向基团以及具有强配位能力的特点，很难实现多官能团苯胺邻位的高氘代率、高区域选择性的氘代反应。因此，实现复杂体系苯胺邻位的高氘代率、高区域选择性的氘代反应具有重要的意义（图1c）。

图1. 苯胺氘代反应的研究

（来源：Org. Lett.）

目前，课题组主要致力于介离子卡宾金属配合物的合成及其催化反应的研究，因此作者合成了一系列介离子卡宾铱配合物（图2），以及运用于苯胺氘代反应的研究。

图2. 介离子卡宾铱配合物1a-c的合成（来源：Org. Lett.）

研究初期，作者以4-甲基苯胺为底物进行相关的条件优化。通过对反应条件的筛选，发现以1a为催化剂，碳酸钾为碱，1 atm的氘气为氘源，在DCM中成功实现了苯胺邻位高氘代率的氢同位素交换（HIE）反应。

图3. 反应条件的优化

（来源：Org. Lett.）

在确定最佳反应条件后，作者开始对底物的适用性进行了研究（图4）。无论是给电子基态还是吸电子基团取代的底物反应都能顺利进行，当增加底物的空间位阻时氘代率降低，当底物含有其他官能团时，HIE反应高区域选择发生在氨基的邻位，这与常见的Kerr催化剂反应结果相反。

图4. 底物的适应性研究

（来源：Org. Lett.）

对于常见的Kerr催化剂，HIE反应发生在其它导向基团的邻位而不是氨基的邻位（图5A），因为形成的氨基和铱金属四元金属环中间体不稳定。通过结合钾离子和氨基重要性以及介离子卡宾强的给电子能力，作者提出了非共价键相互作用的催化模式，推测了相应的催化中间体（图5B）。

图5. 铱催化苯胺HIE反应的可能中间体

（来源：Org. Lett.）

总的来说，作者发现通过使用介离子卡宾铱配合物作为催化剂，能够高氘代率的实现复杂底物苯胺邻位高区域选择性的HIE反应。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00402）上，论文作者为：Wei Liu, Lei Cao, Zengyu Zhang, Gang Zhang, Shiqing Huang, Linwei Huang, Peng Zhao, and Xiaoyu Yan。研究工作得到了国家自然科学基金（21602249）的资助。

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