【人物与科研】南开大学徐大振高级工程师：铁催化氧化吲哚-2-酮与氨基苯甲酰胺的双C−H氨化反应

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导语

含氮化合物广泛存在于天然产物、药物候选分子和功能材料中。C−N键的构建是合成含氮化合物的重要途径。其中，C−H键的直接胺化避免了对底物的预官能化步骤，是制备含氮化合物最直接、有效的方法。近些年来，虽然过渡金属催化和有机催化形成C−N键取得了重要的进展，但是一步催化形成多个C(sp³)−N键的去氢氧化偶联过程仍然是反应的难点。近日，南开大学徐大振高级工程师及其指导的本科生创新科研团队，通过廉价铁盐催化的空气氧化反应，实现了同一个亚甲基上两个C−H的同时氨化反应，为复杂含氮化合物的制备提供了绿色、高效的新方法。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01066）。

徐大振高级工程师科研创新团队简介

徐大振指导的科研创新团队全部由在读本科生组成，目前团队主要研究领域是空气氧化的去氢交叉偶联反应。团队的理念是以训练、提升本科生的实验创新能力为核心，同时开展科研前言课题，培养基础学科拔尖人才后备力量，为实现“强基计划”做贡献。

徐大振高级工程师简介

徐大振，博士，高级工程师。2004年、2008年和2011年分别获南开大学理学学士、有机化学硕士和有机化学博士学位。2011年获南开大学优秀博士毕业生并留校工作。2013年晋升高级工程师。徐大振先后获得南开大学“劳动竞赛示范岗”先进个人，第十四、十五届“挑战杯”天津市优秀指导教师。独立指导本科生获创新奖20余项，其中国家级6项、省部级7项、校级11项。指导4人完成本科生毕业论文，其中三次获“南开大学优秀论文指导教师”奖，两次获“天津市优秀论文指导教师”奖。

徐大振高级工程师主要研究新型高效的去氢交叉偶联反应，并用于开发对含吲哚骨架类化合物的绿色合成方法。其从2016年开始致力于本科生拔尖科研创新能力培养工作，其领导的研究小组全部由在读本科生组成，至今已在Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Green Chem., Adv. Synth. Catal.等国际化学期刊发表论文30余篇。

赖易欢，文章共同第一作者，2016年考入南开大学化学学院，本科四年级。

武润石，文章共同第一作者，2017年考入南开大学化学学院，本科三年级。赖易欢和武润石在本小组均从事铁元素催化的去氢交叉偶联反应，并分别获得了第十五届“挑战杯”天津市大学生课外学术科技作品竞赛特等奖和一等奖，以及第十六届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛二等奖。

前沿科研成果

铁催化氧化吲哚-2-酮与氨基苯甲酰胺的双C−H氨化反应

C−N键的构建是合成含氮化合物的重要途径。通过C−H键与N−H键间的去氢交叉偶联反应直接构建C−N键具有较高的原子经济性和步骤经济性。此方法不但避免了对底物的预官能化修饰，而且生成相对较少的毒副产物。近些年来，人们报道了一定数量的过渡金属催化和有机催化形成C(sp³)−N键反应的例子，并且取得了重大进展（图1a），但是一步催化形成多个C(sp³)−N键的去氢偶联过程仍然没有实现（图1b）。

图1. 过渡金属催化的C(sp³)−H/N−H去氢交叉偶联反应

（来源：Org. Lett.）

N-杂螺环氧化吲哚骨架结构广泛存在于天然产物和人工合成生物活性分子中，是众多药物和生物碱的核心结构（图2）。在此项工作中，作者依旧使用廉价铁盐与空气氧化剂相结合的催化氧化体系，通过直接胺化反应实现对N-杂螺环氧化吲哚类化合物的绿色、高效合成。这项工作取得了以下显著成绩：（1）实现了过渡金属催化的C(sp³)−H/N−H/X−H（X = N，C，S）偶联过程，（2）通过对亚甲基的C(sp³)−N双胺化合成N-杂螺环骨架结构，（3）空气（分子氧）作为终端氧化剂，（4）反应底物广泛，酰胺、苯胺、磺胺和脂肪族均适用于此反应，（5）反应条件温和、无需配体协助（图1b）。

图2. 代表性的N-杂螺环氧化吲哚化合物

（来源：Org. Lett.）

作者首先以原料吲哚-2-酮和2-氨基苯甲酰胺对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以83%的收率得到了双氨化螺环产物3a。并且，反应放大到克级后，以78%的产率得到1.03g 3a。随后，作者考察了一系列含有不同连接基团的吲哚-2-酮（图3）。含有各种类型取代基的吲哚-2-酮都能顺利发生反应，即使是带有强拉电子-NO₂基团的底物在此反应中也有很好的适应性。但是当用苯并呋喃酮代替吲哚-2-酮参与反应时，作者得到了水解开环的双氨化产物3r´。

图3. 吲哚-2-酮的底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

为了进一步研究底物的适用范围，作者考察了带有不同取代基的氨基酰胺类化合物（图4）。作者发现带有拉电子或给电子取代基的氨基酰胺类化合物都可以顺利地进行此反应。当氨基和酰胺不在一个芳环上时，也能生成对应的双氨化产物3aj。另外，磺酰胺也适用于这个反应（产物3ak）。作者还用此方法改进了IRAP 抑制剂先导化合物（3al）的合成方法。

图4. 2-氨基酰胺类化合物的底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

随后，作者进一步扩大此方法的应用范围，考察了芳香二胺、烷基二胺、邻氨基苯硫酚以及色胺，发现它们同样可以通过 C(sp³)−H/N−H/X−H（X = N, S, C）交叉偶联反应合成各种杂螺环化合物、以及抗癌和抗疟疾药物（图5）。

图5. 其它胺类化合物的适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

最后，基于机理实验和相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，吲哚-2-酮通过一个单电子转移过程生成相应的自由基A，在这步转化中，经历了一个重要的络合物中间体M-1。然后，自由基A和氧气反应得到自由基B，该自由基从2-氨基苯甲酰胺中夺取一个氢生成C和络合物中间体M-2。中间体C再通过单电子转移同时失去一个羟基得到自由基D。随后，D与M-2加成并释放出Fe(III)，经过分子内脱水环化后得到目标产物3a。

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：综上，作者通过铁与空气相结合，首次实现了过渡金属催化的双C(sp³)−H的氨化反应过程，为C(sp³)−N和C(sp³)−X（X = N，C，S）键的同时构建提供了高效、绿色的合成方法。同时本文还提供了一种合成饱和含氮杂环化合物的实用方法。

本篇工作通讯作者为南开大学化学学院徐大振高级工程师。南开大学在读本科生赖易欢和武润石为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了“国家级大学生创新创业训练计划”创新训练项目（201810055095, 201910055087）的资助。同时要感谢南开大学化学学院给予的大力支持。

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