【人物与科研】江西师范大学刘云云和万结平课题组：瞬态卤化导向的Heck烯基化串联反应合成3-烯基色酮

导语

3-取代色酮的合成取得了重要的成就，但3-烯基色酮的合成方法仍然非常缺乏。以往文献报道的合成方法有两大缺陷或挑战：一是原料来源有限，另一个是对非末端烯烃反应不耐受，在一定程度限制了合成烯基色酮分子的多样性和应用。近日，江西师范大学刘云云和万结平课题组利用钯/碘盐催化的邻羟基烯胺酮环化和C-H键烯基化串联反应合成了3-乙烯基色酮，建立了兼容于末端和非末端烯烃合成3-烯基色酮的方法。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03548）。

课题组简介

刘云云和万结平教授课题组主要从事有机合成方法研究，侧重发展高效平台合成子和试剂、生物质合成利用、步骤经济性和多样性导向合成、绿色合成催化等，旨在发展新型有机合成方法和策略的同时，为生物药物活性分子发现、天然产物/药物分子的后期修饰等提供合成方面的支持。

刘云云副教授简介

刘云云，副教授，博导。RSC Chemistry年度top 1%高被引中国作者。2010年毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位（导师包伟良教授）。2010年7月进入江西师范大学化学化工学院工作。作为主持人承担国家自然科学基金研究项目2项，江西省自然科学基金1项。入选江西师范大学青年英才项目。主要研究领域为过渡金属催化的偶联反应以及相关的串联有机合成、绿色催化等。受邀担任包括Green Chemistry, Chemical Communications, Journal of Organic Chemistry, Chinese Journal of Chemistry等在内的十余个国内国际专业期刊审稿人，曾担任SCI期刊Arkivoc编委（2013-2016）。

万结平教授简介

万结平，博士/硕士生导师。江西省百千万人才工程人选，江西省“青年井冈学者”，RSC Chemistry top 1%高被引中国学者，江西师范大学“正大学者”特岗教授。2010年6月在毕业于浙江大学化学系，获理学博士学位。同年加入江西师范大学化学化工学院从事教学科研工作，2011年9月至2012年8月受中德科学中心项目资助在德国亚琛工业大学从事合作研究。目前主要研究兴趣为多功能平台合成子（platform synthons）和实用试剂的开发应用、多样性导向合成、环境友好型催化以及相关的有机化合物生物活性研究等。获得主要奖励荣誉有江西省自然科学三等奖（2018年度，排名第一），江西省杰出青年基金（2016），江西师范大学青年英才（首届），Thieme Chemistry Journal Award （2014）以及Publons & Clarivate评选的全球top 1%期刊论文评审人等。

前沿科研成果

瞬态卤化导向Heck烯基化串联反应合成3-烯基色酮

色酮类化合物广泛存在于天然产物、保健化合物、药物和许多其他有价值应用的化合物中，其合成一直备受关注。然而，目前合成3-烯基色酮的方法仍很少见。除了传统的使用3-卤代色酮进行Heck型反应合成3-烯基色酮以外，迄今为止，只有Hong和Kim报道过色酮和末端烯烃的直接分子间C-H烯基化合成3-烯基色酮（Org. Lett. 2011, 13, 4466）。基于课题组前期瞬态卤化偶联合成异黄酮（Chem. Eur. J. 2019, 25, 6907-6910）以及课题组其它合成取代色酮类化合物工作（Org. Chem. Front. 2020, 7, 2770-2775; Org. Chem. Front. 2020, 7, 1107-1112; J. Org. Chem. 2019, 84, 2243-2251; Org. Lett. 2018, 20, 3971-3974; ChemCatChem 2017, 9, 465-468; Eur. J. Org. Chem. 2017, 4401-4405; 综述：Asian J. Org. Chem. 2019, 8, 767-776; Chin. Chem. Lett. 2020, DOI: 10.1016/j.cclet.2020.07.042）的启发，江西师范大学刘云云和万结平教授课题组近期通过瞬态卤化导向Heck烯基化串联反应实现了3-烯基色酮的合成。

作者首先通过系统的优化，获得了Pd(PPh₃)₄/NaI为催化剂以及TBHP为氧化添加物的最优反应条件。随后，在优化的条件下，作者对反应的底物范围进行了研究。首先，使用烯胺酮与末端烯烃进行反应，结果如图1所示，烯胺酮类化合物对该反应展示了高度的兼容性。常见官能团取代的苯环、萘环烯胺酮均能顺利参与反应，以良好到优秀的产率生成目标产物。同时末端烯烃底物范围更加广泛，烷基丙烯酸酯、亚甲基内酯、乙烯基酰胺、氰基乙烯、乙烯基膦酸酯和乙烯砜都可以顺利地转化为相应的目标产物。

图1 烯胺酮和末端烯烃适用范围考察

（来源：Org. Lett.）

在此基础上，作者进一步使用非末端烯烃与烯胺酮进行反应，结果如图2所示，所有目标化合物的产率不及与末端烯烃反应的产物产率优秀，很可能是由于非末端烯烃的电子效应和空间位置影响，但是烯胺酮类化合物对该反应同样展示了高度的兼容性。同时不同的烯基酯、不饱和醛和酮、烯基腈均可与烯胺酮反应以中等产率生成目标产物。除此之外，可作为烯基底物的香芹酮、醋酸妊娠双烯醇酮酯、16-去氢黄体酮也可以参与反应，产率虽然低，但足以说明这一策略在天然产物后期结构修饰中的应用前景。此外，值得一提的是在本工作之前尚没有通过非末端烯烃对色酮或其前体碳-氢键烯基化合成3-烯基色酮的工作。

图2 烯胺酮和非末端烯烃适用范围考察

（来源：Org. Lett.）

最后，为了研究该反应的机理，作者进行了一系列的控制实验，并通过高分辨质谱对反应进行定时监测。依据所获得结果，作者提出了基于关键瞬态卤化反应的反应机理，如图3所示。在TBHP存在下，碘离子通过单电子转移氧化成碘自由基，随后自由基与烯胺酮加成生成自由基中间体8，8与叔丁基或羟基自由基偶联生成9。紧接着9环化得到10。中间体10消除二甲基胺得到关键中间体3-碘代色酮6。最后，钯催化C-I键与烯烃发生Heck型烯烃化反应生成目标产物3或5。

图3 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

总之，作者通过合理设计的瞬态卤化反应和的烯基化策略，开发了一种一步合成3-烯基色酮的方法。本工作除了操作简单、底物易于获得的优点外，首次突破了非末端烯烃在色酮结构上的烯基化反应。该研究结果也再次证明了通过催化量卤源的瞬态卤化实现惰性化学键交叉偶联反应的可行性。

这一成果近期发表在Org. Lett.上（Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03548），第一作者为博士研究生付磊清。上述工作得到国家自然科学基金（21861019）和江西省自然科学基金（20202ACBL203006）资助。

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