【人物与科研】河南师范大学郭海明教授课题组：利用不对称Sulfa-Michael/Aldol反应合成手性硫杂环核苷
导语
四氢噻吩骨架是许多天然产物和具有潜在生物活性分子片段的重要组成部分，在药物的合成和发现过程中起着重要的作用。在手性四氢噻吩衍生物的合成策略中，催化不对称Sulfa -Michael/Aldol串联反应是最高效、最直接的方法之一。然而该反应策略大多局限于α位上有芳基或者烷基取代的活化烯烃，对于一些胺基取代的烯烃底物有非常大的局限。同时，Sulfa -Michael/Aldol大多局限于有机小分子催化，发展路易斯酸催化的不对称Sulfa-Michael/Aldol串联反应仍然具有一定的挑战。近日，河南师范大学郭海明课题组在该方向上有了新的突破（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03747）。
郭海明教授课题组简介
郭海明教授课题组一直致力于核苷化合物的选择性结构修饰，在核苷药物合成及药物创新等方面进行了较为系统的研究。在Cell子刊Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际学术期刊发表论文100余篇，出版专著1部，受邀参编国际著作1章，并获20余项授权发明专利。已经建立了多种核苷药物或关键骨架的高效合成方法，为进一步拓展多样性核苷化合物库奠定了基础。
前沿科研成果
Ni(II)/trisoxazoline催化不对称Sulfa-Michael/Aldol反应合成手性硫杂环核苷
四氢噻吩骨架是许多天然产物和具有潜在生物活性分子片段的重要组成部分，吸引了人们广泛的关注。尤其是手性3-胺基四氢噻吩衍生物，如必需营养生物素Biotin、抗精神病药物Pomaglumetad methionil、治疗肺气肿药物Erdosteine和抗HCV化合物硫杂环核苷（图1）。
图1. 具有活性3-胺基四氢噻吩衍生物（来源：Org. Lett.）
然而文献中报道的构建此类分子结构的方法一直需要多步转化，合成效率较低，极大地限制了进一步发展和应用。基于此，郭海明课题组设想能否通过不对称Sulfa-Michael/aldol反应，高效地合成手性硫杂环核苷。课题组初步尝试，利用Ni(OTf)2作为路易斯酸，常用的Pybox和bisoxazoline等配体都无法达到满意的效果；作者进一步研究发现，使用唐勇院士发展的trisoxazoline配体L8可以取得较好的收率和对映选择性。随后，对底物的普适性进行了研究。邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、靛红等衍生的缺电子烯烃（1a-1e）在标准条件下都能很好地反应，给出较好的结果。当将胺基换成其它的氮杂芳环时（1f-1i），反应以中等的产率得到目标产物。值得一提的是，当使用嘌呤衍生的缺电子烯烃时，反应以较好的产率、非对映选择性和对异选择性得到目标产物（图2）。
图2. Ni(II)/ trisoxazoline催化不对称Sulfa-Michael/aldol反应的底物范围（来源：Org. Lett.）
随后，作者对嘌呤底物进行拓展（图3）。各种官能团取代的嘌呤衍生底物都能很好地适应反应条件，给出较好的结果。同时，作者考察了底物的位阻效应对反应的影响（4a-4o）。结果发现，当不断增大酯基中烷氧基的位阻时，产物的对映选择性会不断下降（4p-4s）。当把酯基更换成乙酰基或者苯甲酰基时，产物的非对映选择性和对映选择性会有大幅下降（4t-4u）。由此，作者认为烯烃底物上的酯基是获得高非映体选择性和对映体选择性的关键。
最后，课题组对合成的产物进行一系列衍生（图4），衍生过程对映选择性均可以得到保持。值得一提的是，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率。
图4. 对产物的衍生（来源：Org. Lett.）
目前，郭海明课题组在手性环核苷类似物方向上做出了一系列开创性的工作，合成了多手性中心三元碳环（Chem. Commun. 2020, 56, 11649-11652; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 2233-2238）、五元碳环（Org. Lett. 2019, 21, 2998-3002; Org. Lett. 2018, 20, 389-392）、五元氧杂环（Chem. Commun. 2019, 55, 13550-13553）、五元硫杂环（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03747）、六元碳环（Org. Lett. 2018, 20, 5398–5401）类环核苷类化合物（图5），并进一步衍生生成具有一个或多个羟基取代的手性环核苷类化合物，实现了手性环核苷合成种类及策略的创新、设计思路的创新。
图5. 目前建立的手性环核苷化合物库（来源：Org. Lett.）
硫杂环核苷的不对称合成工作近期发表在Org. Lett.上（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03747），该论文作者为：Ke-Xin Huang, Ming-Sheng Xie, Ji-Wei Sang, Gui-Rong Qu, and Hai-Ming Guo。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、2020年中央引导地方科技发展专项资金的资助。
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