【有机】诺奖得主Grubbs和加州大学Houk强强联手：新型环状钌催化剂高效催化Z-选择性交叉复分解反应

烯烃的复分解反应可以从简单易得的原料得到复杂的结构，并且可以精准控制所得双键的立体化学，从而实现化合物的选择性和发散性合成。通过丙烯酰胺和烯烃的交叉复分解反应可以直接得到α,β-不饱和酰胺，但全面控制其立体选择性一直是一项挑战（Scheme 1a）。Z-和E-烯基酰胺之间存在一个巨大的热力学能垒，经典的催化剂进行催化丙烯酰胺类烯烃复分解反应时通常可获得高度E-选择性（通常>25:1）。与之相比，实现Z-选择性要困难的多，催化剂的转换数（turnover number，TON）表征结果也很差。然而，(Z)-α,β-不饱和酰胺具有更广泛的应用范围，例如，其可用来合成中间体或生物活性分子（Scheme 1b）。

Scheme 1. Z-选择性丙烯酰胺-烯烃交叉复分解反应和(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

目前，通过(Z)-2-丁烯酰胺和原位形成的(Z)-2-烷烃的立体保持性交叉复分解反应可以得到(Z)-α,β-不饱和酰胺，但该方法依赖于不容易获得的内烯烃起始物料。最近，美国加州理工学院的诺奖得主Robert H. Grubbs教授和加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授合作发现，通过大体积的新型环状Ru催化剂和常见的原料可以高收率和高度Z-选择性的得到α,β-不饱和酰胺（Scheme 1c）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c11334）。

催化剂设计和合成

Scheme 2. 设计和开发新型的Z-选择性的大体积环金属钌复分解催化剂

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者在已知平台上设计新的催化剂骨架（Scheme 2a）。N-杂环卡宾（NHC）配体上含有2,4,6-三甲苯侧链（Mes）的催化剂Ru-1，以及含有更大的2,6-二异丙基苯基基团（Dipp）的第二代催化剂Ru-2，具有较高的Z-选择性。但这两个催化剂对亲电性的底物如醛、Michael受体的效果不好。作者推测，引入新的比Dipp体积大且灵活的NHC侧链，有可能改进大部分的催化剂参数。作者通过酸碱淬灭，即钌-卤化物前体先用碱处理，生成钌-碱络合物，然后用新戊酸去除碱配体，生成钌-新戊酸结构（Scheme 2c），突破了合成困难。在筛选过多种碱后，作者发现吡咯锂盐作为合适的碱可以将Ru-2的收率从20%提高至60%。其他大位阻的新催化剂Ru-6和Ru-8也可以通过此方法生成。

模板反应

Scheme 3. 筛选催化剂

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以N-苄基丙烯酰胺1a和1-十二烯2a作为底物，测试不同催化剂的Z-选择性烯酰胺-烯烃交叉复分解反应（Scheme 3）。原最高水平的Ru-2的TON<20，反应时间长达2天，目标产物3a的收率只有23%，同源二聚体副产物4a的收率却有59%。具有苯氧基的催化剂Ru-9可缩短反应时间至8 h，产物收率略有提高，而Ru-10的催化效果稍差。通过改变阴离子配体可以调节复分解和同源二聚反应的动力学。用新戊酸盐取代硝酸盐得到催化剂Ru-11，其动力学改变了10倍多，目标产物3a的收率提高至49%。含有2,6-二异戊基苯基（Dipep）侧链的Ru-6可将收率提高至80%，反应具有高达>25:1的Z/E选择性。

反应底物研究

Scheme 4. 多种烯烃和丙烯酰胺的底物研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到最优催化剂之后，作者使用2.5 mol%的催化剂Ru-6考察底物范围（Scheme 4）。一级、二级、三级烷基取代的丙烯酰胺均可以和大量的多取代烯烃反应得到高附加值的加成产物。除N-芳基烯酰胺3t的收率较低外，其他底物收率良好到优秀。大部分产物的Z-选择性都大于20:1，但具有三级取代基的二级丙烯酰胺除外（3s, 15:1; 3x, 17:1）。该反应可以兼容多种官能团，如磺酸酯（3d）、环氧化物（3f）、硼酸酯（3h）、醇（3i）、烷基和芳基卤化物（3k，3o）、酮（3x）等。作者还合成了多个含有密集官能团的酰胺（3v、3w和 3x），这是通过其他方法难以得到的合成产物。

机理研究

接着，作者通过计算研究了新戊酸配体为什么能够显著增加Ru催化剂的Z-选择性，并以Dipp-NHC为模板配体，计算了不同阴离子配体的催化原理（Scheme 5）。无论是新戊酸还是硝酸盐钌催化剂，都遵循“烯烃优先”的原则。甲叉基钌A首先与烯烃形成亚烷基钌B，然后和丙烯酰胺或者另一个烯烃形成交叉复分解或同源二聚产物。而“丙烯酰胺优先”的途径需要通过中间体C，能量更高，因而不是优势途径。

由计算结果可知，立体位阻最密集的三取代钌环丁烷环的裂环过程是选择性的决定步骤。含新戊酸配体的钌催化剂，交叉复分解比同源二聚的能垒低1.1 kcal/mol，交叉复分解为优势反应。而含硝酸盐配体的催化剂，交叉复分解比同源二聚的能垒高1.5 kcal/mol。在稳定关键过渡态时，新戊酸配体优于硝酸盐配体。作者对TS4-cross过渡态进行结构分析，发现新戊酸中的氧和酰胺中的N-H键存在较强的氢键相互作用，H···O键长较，并且存在静电相互作用。新戊酸替换为硝酸盐后，氢键显著变弱，键长变长，静电作用变弱。

Scheme 5. 反应路径以及交叉和同源复分解的动力学选择性的计算研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者通过酸碱淬灭方法合成了之前未能得到的具有Z-选择性的环金属钌烯烃复分解催化剂。新型催化剂具有大体积的Dipep侧链和新戊酸络合的阴离子配体，可以成功进行末端丙烯酰胺和常规烯烃之间的Z-选择性交叉复分解反应。

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