【人物与科研】南方科技大学何川课题组：Lewis酸协助Ir(III)的还原消除构建七元环状亚砜
导语
金属铱(Ir)对C–H键断裂有着很高的活性，因而在C–H键活化领域扮演着重要的角色，然而相对较稳定的碳–铱金属中间体通常阻碍了其进一步的还原消除转化。近日，南方科技大学何川副教授课题组巧妙地通过加入Lewis酸协助并氧化诱导Ir(III)的还原消除，从而高效地构建了C–C键，并得到了一系列新型的多官能团化的七元环状亚砜化合物，有望在药物以及材料领域获得应用。相关成果发表于Chemical Science（Chem. Sci. 2020, 11, 10149–10158；DOI: 10.1039/d0sc04180g）。
何川副教授课题组简介
2018年课题组成立以来，我们围绕发展新型不对称催化反应高效构建杂原子中心手性，以及探索相关杂原子手性分子的功能和应用，开展了一系列的研究工作。已在国际知名学术期刊发表多篇论文，包括 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Sci.等。
课题组网站：
https://faculty.sustech.edu.cn/hec/
何川副教授简介
何川博士、副教授、课题组长。国家特聘青年专家，广东省珠江引进青年拔尖人才，深圳市海外高层次人才（孔雀计划B类）。2008年本科毕业于武汉大学化学与分子科学学院，随后继续在武汉大学化学学院攻读有机化学博士，导师雷爱文教授。2013年博士毕业后，加入英国剑桥大学化学系Matthew Gaunt教授课题组从事博士后研究，并在2015年获得玛丽居里奖学金。2018年加入南方科技大学化学系开展独立研究工作。主要研究领域为：发展新型的不对称催化反应构建杂原子中心手性；基于电催化的新型碳–碳、碳–杂原子成键反应研究；新型手性有机材料分子的合成和应用研究。2020年，入选Chemical Reviews青年编委（Chemical Reviews Early Career Advisory Board）。2021年，荣获Thieme Chemistry Journals Award 。
前沿科研成果
Lewis酸协助Ir(III)的还原消除构建七元环状亚砜
发展新型选择性C–H键官能化反应是现代合成化学最吸引人的目标之一。在过去的二十多年中，尽管过渡金属催化C–H键形成C–C键已经取得了令人瞩目的进展，但很大一部分集中于第二过渡周期的铂族金属，特别是钯(Pd)金属有着突出的反应活性以及优异的反应可控性。相比之下，第三过渡周期金属催化的C–H键活化构建C–C键的报道相对较少。其中金属铱(Ir)对于C–H键断裂有着很高的活性，但是相对较稳定的碳–铱金属中间体通常阻止了其进一步的转化循环。在Ir(III)催化活化C–H键构建C–C键的过程中，主要的问题与瓶颈集中于碳–铱金属中间体的还原消除步骤。近期，Chang课题组通过改变金属铱(Ir)的氧化态实现了碳–铱金属中间体的还原消除，并利用芳基硅烷以及芳基硼酸作为芳基化试剂实现了Ir(III)催化的C–H芳基化反应（Nat. Chem., 2018, 10, 218；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 4137）。
本文设想利用天然的官能团如亚砜，一方面可以选择性地活化C–H键，另一方面可以充当连接铱金属中心和Lewis酸的关键结构，从而可以调节铱金属中心的电子环境，促进环铱中间体的还原消除，从而可以直接实现亚砜本身的官能团化反应，并得到一系列有潜在应用价值的亚砜化合物。
本文首先研究了亚砜与Ir(III)的配位形式以及C–H键金属化当量反应。以二苄基亚砜为模板底物，在TFE溶剂中加入NaOAc碱，反应成功以85%的产率分离得到了双C–H键活化的环铱金属中间体Ir-I，单晶结构证实Ir(III)与亚砜中的S原子配位（图1）。
图1. 二苄基亚砜与Ir(III)的当量反应生成Ir-I及其晶体结构
（来源：Chem. Sci.）
紧接着，作者尝试对环铱中间体Ir-I进行还原消除反应从而形成C–C键以构建七元环状亚砜。经过尝试，作者发现该环铱中间体Ir-I非常稳定，在90 °C没有氧化剂存在的条件下完全不反应。接下来，作者筛选了一系列常用的氧化剂如AgOAc、Cu(OAc)2、PhI(OAc)2、MnO2等，发现室温下Ir-I的还原消除都不是很有效。理论上，使金属中心缺电子会促进其发生还原消除，作者设想通过加入Lewis酸与亚砜的氧原子配位，以亚砜官能团作为桥联，从而实现对铱金属中心电子环境的调控，促进环铱中间体发生还原消除。实验证明，加入镁或者银作为Lewis酸之后，经还原消除得到的七元环状亚砜产率有了显著的提高。
为了进一步证实Lewis酸的作用，作者对环铱中间体Ir-I和Lewis酸的反应进行了氢谱表征（图2）。研究发现环铱中间体Ir-I的苄位氢信号发生显著的低场位移，揭示了Lewis酸的配位效应拉走了铱金属中心的电子密度。作者也得到了银作为Lewis酸和环铱中间体Ir-I的配位产物（Ir-II）晶体（图3）。晶体结构清晰地显示一分子的AgTFA和亚砜的氧原子发生配位，另一分子AgTFA和Ir-I中的两个苯环存在π相互作用力。这两种作用都能显著地降低铱金属中心的电子密度，使得环铱中间体更容易发生还原消除。
图2. Lewis酸效应的Ir-I氢谱研究
（来源：Chem. Sci.）
（来源：Chem. Sci.）
为了支持上述实验结果，作者进一步做了静电势能面的计算去阐释Lewis酸的作用（图4）。静电势能面的计算显示在环铱中间体Ir-I中，电子相对集中分布于铱金属中心以及亚砜官能团。而加了银作为Lewis酸之后，Ir-II中的电子相对集中分布于Lewis酸。计算结果也支持Lewis酸减少铱金属中心电子密度的结论。
（来源：Chem. Sci.）
在成功实现当量反应的转化之后，作者开始了对催化反应的探索。首先以环铱中间体Ir-I作为催化剂，加入20 mol%的Mn(OAc)3·2H2O，反应得到了38%产率的七元环状亚砜。基于对当量反应中Lewis酸添加剂作用的深刻理解，作者在反应中加入20 mol%镁或者银作为Lewis酸，产物产率得到显著的提高至定量产率。随后，作者采用更为常见，商用的[Cp*IrCl2]2作为催化剂前体，该反应也能很好地进行并得到高产率的七元环状亚砜产物。
随后，经过一系列的条件优化，在最优条件下，作者考察了反应的底物适用范围，结果显示该反应对各类不同电性及位置的官能团均表现出良好的兼容性，无论是对称亚砜（图5）还是非对称亚砜（图6）。
（来源：Chem. Sci.）
图6. 非对称亚砜底物的适用范围
（来源：Chem. Sci.）
同时，作者也选取双噻吩结构的七元环状亚砜作为底物进行后续的一系列衍生化反应（图7）。之所以选择该底物，是因为拥有三元并环双噻吩结构的，且双噻吩3,3'-位置被不同桥接原子连接的化合物已经被证明是有机光电材料中优异的构筑单元。
图7. 双噻吩结构的七元环状亚砜的衍生化
（来源：Chem. Sci.）
机理方面，KIE实验表明C–H活化是反应的决速步（图8）。在加入Lewis酸以及锰氧化剂之后，之前艰难的还原消除已经不再是反应的决速步。综上，作者提出了如下的反应机理（图9）。首先，二苄基亚砜与Cp*Ir(III)反应，经过两步醋酸根离子协助的C–H键活化得到环铱中间体（Ir-I），随后通过Lewis酸协助的，氧化诱导的还原消除得到最终的七元环状亚砜产物。
图8. 机理研究
（来源：Chem. Sci.）
图9. 反应机理
（来源：Chem. Sci.）
综上，本文成功发展了一种Lewis酸协助的，氧化诱导还原消除的策略，实现了七元环状亚砜的高效构筑。晶体结构显示亚砜官能团扮演着重要的角色，桥联Lewis酸和Ir(III)金属中心，促进了本来很稳定的碳–铱金属中间体的还原消除，从而得到了一系列多官能团化的七元环状亚砜，有望在材料和药物方面得到应用。这一成果近期发表在Chemical Science上（Chem. Sci. 2020, 11, 10149–10158）。文章的第一作者是南方科技大学的杨武博士，南方科技大学的李英姿博士、朱洁峰、刘文坛博士和柯杰博士对文章也有重要贡献。感谢南方科技大学的常晓勇老师在晶体解析上以及杨银花老师在电子顺磁共振实验中给予的帮助。
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