【人物与科研】曲阜师范大学文江伟课题组：有机电化学实现喹喔啉酮的C3吡啶化反应

导语

通过电还原喹喔啉酮的吡啶基化反应构建具有生物活性氮杂环分子和双齿氮配体是一种极富挑战性的工作。曲阜师范大学文江伟老师课题组报道了在无金属和外加还原剂条件下，利用电还原诱导喹喔啉酮的C-3吡啶化实现了各种N-杂环和双齿氮配体化合物的合成。研究表明，HFIP与氰基吡啶的质子化生成吡啶盐更有利于氰基吡啶的电还原过程。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04296）。

文江伟课题组简介

课题组成立以来一直从事光、电、纳米催化有机合成方面的研究。在秉承绿色、安全、无氧化还原试剂的合成理念的同时，不断探索开发新型的纳米/光催化剂在有机合成中应用研究，以及新的有机合成方法。目前已经在光催化、电化学形成自由基及C-H活化官能化方面取得了一些初步的进展。课题组已在国际知名期刊发表论文10余篇，包括Org. Lett., Green Chem., ACS Appl. Mater. Interfaces, Chem. Eur. J., Eur. J. Org. Chem.等国际知名期刊。课题组目前有讲师1人，硕士5人。

文江伟副教授简介

文江伟，曲阜师范大学化学与化工学院青年副教授，课题组组长。2015年至2018年在武汉大学攻读博士学位，师从雷爱文教授；2017年至2018年在美国阿贡国家实验室博士联陪，师从林晓鸣研究员；2018年7月加入曲阜师范大学化学与化工学院。先后荣获山东省优秀硕士论文、山东省自然科学二等奖（4/4）等奖项。主持国家自然科学青年基金1项。

前沿科研成果

有机电化学实现喹喔啉酮的C3吡啶化反应

吡啶是一种重要的N-杂环骨架化合物，在很多的药物、天然产物和功能材料中都广泛存在。特别是，在过渡金属介导的均相催化反应中，特定骨架的吡啶衍生物经常被用作配体。因此，许多高雅的金属或无金属催化和光催化的氰基吡啶还原偶联策略已成功地被发展起来构建功能化吡啶衍生物。然而，传统方法通常受限于过渡金属，强氧化还原化学试剂或昂贵的光催化剂以及苛刻的反应条件。因此，急需开发一种简单有效的非金属介导的方法，实现氰基吡啶与其他分子的还原偶联，从而构建具有生物活性和功能化的吡啶衍生物。

近年来，通过以电子作为功能强大的氧化还原试剂的电化学有机合成已经取得了一系列重大成就。其中，电化学阴极介导的还原交叉偶联策略受到了许多合成化学家的广泛关注。特别是，利用电化学还原法构建功能化吡啶衍生物引起了有机合成工作者的广泛关注。例如，Lehnherr教授课题组开发了一种通过质子偶联电子转移策略合成伯胺和仲胺的电化学方法。随后，张胜、Findlater和徐坤教授课题组发展了Ni(acac)₂辅助缺电子烯烃与4-氰基吡啶的电还原吡啶化反应构建吡啶化衍生物（Org. Lett. 2020, 22 (9), 3570）。然而，电化学阴极介导的杂芳香C(sp²)-H与氰基吡啶的吡啶化反应构建具有生物活性的含氮杂环化合物的研究尚未实现。C3位吡啶化喹喔啉酮的传统合成方法仅局限于以难以制备的吡啶乙醛酸为起始原料，且反应条件极为苛刻。因此，开发无金属和外部还原剂、以廉价易得的氰基吡啶和喹啉酮为起始原料合成吡啶基喹啉酮的绿色合成方法是迫在眉睫的。

表1. 条件优化

（来源：Org. Lett.）

根据先前的密度泛函理论计算可知，4-氰基吡啶的C4活性明显高于C2。因此，作者优先选择4-氰基吡啶（2a）和喹啉酮（1a）作为模板底物在电化学条件下进行条件优化（表1）。经过一系列优化后，作者发现以ⁿBu₄NBF₄作为电解质，以CH₂Cl₂/HFIP（v = 7:3）为溶剂，碳毡（CF, 1 x 1 cm^-1）作为阳极，Pt（1.5 x 1.5 cm^-1）作为阴极在一体池中反应4小时，能以95％的产率获得目标产物3aa。控制实验表明，电和HFIP都是这个反应的决定性因素。随后，当用甲醇代替HFIP并将反应时间延长至8 h时，反应能够得到63％的收率。但是，在标准条件下，用CH₃CN代替CH₂Cl₂时，仅观察到痕量的产物。增加或减少电流不利于反应。此外，当仅使用LiClO₄或其他类型的季铵盐代替ⁿBu₄NBF₄作为电解质时，反应只有20-53％的产率。之后，作者还研究了电极材料对喹啉酮的电还原吡啶化的影响。发现CF用作阳极3aa可以得到最优产率。这可能是因为CF是一种多孔和松散的材料，比碳棒具有更大的电化学工作面积。

图1.喹喔啉酮底物适用性范围

（来源于：Org. Lett.）

作者在得到最优条件后，对底物适用范围进行了详细的考察。如图1所示，首先在电化学条件下用4-氰基吡啶对喹喔啉酮类底物的范围进行了考察。发现各种带有给电子基团和吸电子基团的喹喔啉酮底物均可被兼容在该方案中且能以优异的收率得到目标产物（3aa-3ia）。此外，苯并喹喔啉酮也可作为底物以中等收率获得目标产物3ja。此外，当NH被甲基、乙基、正丁基、苄基、苯基、甲苯基和乙烯基（3ka-3ra）取代时也能以较好的收率得到相应的产物。

图2.氰基吡啶底物适用性范围

（来源于：Org. Lett.）

随后，作者还考察了具有不同取代基的氰基吡啶的适用范围（图2）。当以2,4-二氰基吡啶作为偶联剂时，反应以58％的收率获得了C4位脱氰化产物3ae，并没有观察到C2的产物。遗憾的是，对于在C3和/或C5位具有取代基的4-氰基吡啶没有获得所需的产物（3ac-3ae），作者推测其原因可能是受取代基及电子效应的影响。在标准条件下，6-苯基氰基吡啶的产率可达78%（3af），而2-氰基吡啶在标准条件下仅能获得痕量的产物（3ag），说明苯基在苄基位置的存在可能更有利于自由基的稳定。此外，作者利用循环伏安探究了其原因，发现2-氰基吡啶（-2.1 V vs Ag/AgCl）比4-氰基吡啶（-2.0 V vs Ag/AgCl）具有更高的还原电位。此外，各种取代的2-氰基吡啶或非吡啶类衍生物也可被兼容在当前方案中，且能以优异的收率获得相应的双齿氮配体产物（3ah-3aj）。

图3.双齿氮配体的合成

（来源于：Org. Lett.）

图4.合成Ru配合物

（来源于：Org. Lett.）

受这些结果的鼓舞，作者选择异喹啉-1-腈作为偶联试剂，在电化学条件下与喹喔啉酮合成了更多类型的双齿氮配体。如图3所示，各种功能化的双齿氮配体均能以优异的产率被获得（3bh-3hh）。此外，当喹喔啉酮的NH基团被Me、Et、乙腈或苯基（3kh-3qh）取代时，也能以中等至较好的产率获得预期的产物，这进一步丰富了这类潜在双齿氮配体的种类。重要的是，作者为了进一步说明这些含氮化合物具有作为双齿氮配体的功能，作者以85%的收率成功制备了钌配合物[Ru(EIQO)₂]Cl(图4)，这些实验结果证实了这些化合物作为双齿氮配体具有潜在的应用前景。

图5. 控制实验

（来源于：Org. Lett.）

为了进一步理解反应的机理，作者设计了一系列的控制实验和¹H NMR。首先，在标准条件下存在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）时，没有观察到想要的产物3aa，表明反应机理可能是通过自由基的途径，并且通过HRMS检测到自由基中间体4被BHT所捕获，从而进一步证实了这一假设（图5）。

图6. ¹H NMR实验

（来源于：Org. Lett.）

重要的是，为了认识HFIP和CH₃OH的作用，作者设计了一系列的¹H NMR实验来阐明这种有效的转化（图6）。其结果表明当有HFIP（pK_a = 9.3 in H₂O）存在时，HFIP的醇氢被完全消耗，在4.54 ppm处产生一个新的宽峰，且化学位移均向高场移动，这说明氰基吡啶与HFIP发生了质子化。此外，在甲醇（pK_a = 15.5 in H₂O）存在下时也有部分质子化。这些结果表明，氰基吡啶更容易与HFIP质子化生成吡啶盐，更有利于氰基吡啶的电还原。

图7. 反应机理

（来源于：Org. Lett.）

最后，他们基于现有的实验结果和文献背景上推测了反应的机理如图7所示：首先，2a与HFIP经质子化生成中间体A在阴极表面上被还原生成自由基中间体B。随后，自由基中间体B和1a经自由基加成获得氮自由基中间体C，C经阳极氧化和脱氰化生成氮正离子中间体D。最后，D经去质子化和异构化获得最终产物3aa。

综上所述，文江伟课题组开发了一种电还原诱导的喹喔啉酮C-3吡啶化反应策略。在没有金属和外加化学还原剂的条件下，有效地合成了多种N-杂环和双齿氮配体化合物。此外，机理研究表明，氰基吡啶与HFIP的质子化过程是该反应关键。

研究工作实验部分由硕士生杨晓婷完成。该工作得到了孙学军教授、杨建静博士的支持。研究工作得到了国家自然基（21902083，22074079），山东省大学生创新创业训练计划资助项目（S201910446044），山东省自然科学基金（ZR2018MB014，ZR2020QB130）和曲阜师范大学启动基金（6132，6125）的资助。

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