【人物与科研】湘潭大学黄华文副教授：铜催化的芳基酮肟和邻氟苯甲醛的[3 + 3]杂环化构建喹啉和吖啶类衍生物

导语

从容易获得的原料中选择性构建高度官能化的分子仍是合成化学中的基本目标之一。在这方面，芳基酮肟作为一种多功能的含N-C-C结构单元，在合成单杂环包括噻唑、喹啉等含氮杂环中得到了广泛的应用。近年来，湘潭大学化学学院邓国军教授、黄华文副教授课题组发展了一系列的芳基酮肟酯参与的杂环化反应，基于此，近日他们又报道了铜催化的芳基酮肟和邻氟苯甲醛的[3 + 3]杂环化，相关成果以“Copper-Catalyzed Formal [3 + 3] Annulations of Arylketoximes and o-Fluorobenzaldehydes: An Entry to Quinoline Compounds”为题在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04138）。

黄华文副教授简介

黄华文副教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入以邓国军为学科带头人的“绿色合成与催化”团队。2016年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。现为湘潭大学化学学院副教授、博士生导师。参加工作以来围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文60余篇（中科院一区论文40余篇）。论文他引次数超过3300次，先后有4篇论文入选ESI高被引论文。申请专利15项（授权6项）。担任ACS Catal.、Green Chem.、Org. Lett.等国际权威期刊的特邀审稿人。

前沿科研成果

芳基酮肟酯参与的[3 + 3]杂环化反应

酮肟作为简单易得的原料，广泛应用于构建含氮杂环化合物。例如，与炔烃相连的酮肟，经过分子内环化得到吡啶类化合物（图1，a）。在过去的十年中，利用Ru、Rh、Co和Pd等过渡金属对酮肟的C-H键活化进行分子间环化，已成为合成吡啶和喹啉的有效途径（图1，b）。由于酮肟可以提供N-C-C结构单元，不仅能通过自身偶联环化合成吡啶，还通常与一系列不饱和化合物（如烯醛，烯酮，环丙醇，烯丙醇和靛红）偶联，得到各种吡啶和喹啉衍生物（图1，c-e）。近日，湘潭大学黄华文副教授等人报道了芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛的[3 + 3]环化反应，为合成结构多样性的喹啉和吖啶类化合物提供新途径。相关研究成果近期在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04138）（图1）。

图1 酮肟酯参与的吡啶或喹啉合成

（来源：Org. Lett.）

首先，作者以1-四氢萘酮肟醋酸酯和邻氟苯甲醛作为底物进行条件筛选和优化，最终以15 mol%的CuBr作为催化剂，15 mol%的2,9-二甲基-1,10-菲罗啉作为配体，1.0 equiv的NaHSO₃作为还原剂，在130 ℃下以DCE为溶剂在空气氛围中反应12 h为最佳反应条件，以80%的产率得到目标产物。

随后作者对底物适用范围进行了探究。如图2所示，各种取代的邻氟苯乙酮2均能与1-四氢萘酮肟酯1a反应，产率良好。在最优反应条件下，该反应体系对常规官能团，如甲基、甲氧基、卤素（F，Cl，Br）以及包括三氟甲基、氰基和硝基在内的强吸电子基团都有很好的耐受性。随后，作者测试了一系列芳基酮肟酯的底物、杂环肟酯、稠环芳烃酮肟酯，产率中等至良好。最后，在优化的条件下，苯丙酮、苯丁酮和2-苯基苯乙酮衍生的肟酯都可以顺利地与邻氟苯甲醛反应，以中等收率得到2,3-二取代的喹啉。遗憾的是，目前该铜催化体系不适用于苯乙酮类肟酯，这类底物主要形成了对称取代的吡啶产物。

图2 底物的适用性的考察

（来源：Org. Lett.）

在研究了铜催化的芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛的[3 + 3]环化反应底物普适性之后，接下来作者为了验证其作用机理，进行了一系列控制实验。首先，作者向反应体系中添加自由基清除剂如2,2,6,6四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）和2,6-二叔丁基-4羟基甲苯（BHT），两者对环化反应产率影响较小（图3，a）。这一结果表明，该反应过程中可能不涉及自由基途径。此外，在不加入CuBr的情况下获得的产物3a含量极低，大部分回收了肟酯1a（图3，b），说明在反应初始阶段中不会发生羟醛缩合过程。接下来，作者在不添加邻氟苯甲醛的情况下，1a在铜催化剂的作用下分解为酮，而在不加铜盐的情况下肟酯大量回收（图3，c）。这些结果表明，铜催化剂在初始阶段活化了肟酯。最后，1-四氢萘酮、邻氟苯甲醛和乙酸铵的三组分反应也可以得到很少量的5,6二氢苯并[c]吖啶3a（图3，d），这表明亚胺的形成是反应过程的第一步。

图3 控制性实验

（来源：Org. Lett.）

根据实验结果和文献，作者提出了可能的反应机理（图4）。首先，在配体铜催化剂原位形成[Cu^IL3]复合物。然后，通过一价铜络合物还原肟的N-O键，得到二价亚氨基铜物种A，该中间体发生互变异构化，得到烯氨基铜络合物B。随后，络合物B与醛2缩合脱水得到中间体C。最后，中间体C发生分子内亲核取代得到产物3或4，同时释放L3Cu^IIX络合物。最后，Cu^II物种通过NaHSO₃还原而再生为具有催化活性的Cu^I络合物。

图4 机理的推测

（来源：Org. Lett.）

为了证明该反应的实用性，作者在最优条件下对反应的规模进行放大，克级规模下产物4d产率为79%（图5，a）。然后，作者对溴取代的产物4d用于后期衍生化。4d的氧化芳构化反应以70％的收率得到了苯并[c]吖啶化合物5a（图5，b）；4d与末端炔烃在Pd/Cu共催化下发生Sonogashira偶联，以良好的产率得到了炔基化产物5b和5c（图5，c）；生成的炔烃5b可进一步与元素硫发生环化反应转变为五元环的产物2-苯基-6,7二氢噻吩并[2',3':3,4]苯并[1,2-c] 吖啶（5d）（图5，d）。最后，作者以产物中的喹啉部分作为导向基团，开展了产物芳基部分的邻位C-H键活化反应，与苯甲酰和偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）进行偶联，得到了相应的酰基化（5e，图5，e）和乙氧基羰基化产物（5f，图5，f）。

图5 反应的应用实例

（来源：Org. Lett.）

总之，作者利用铜催化芳基酮肟酯与邻氟苯甲醛反应实现了C-N键、C-C键的构建以及C-F键的断裂，开发了一种铜催化的芳基酮肟乙酸酯与邻卤代芳族醛的环化方法，该反应能够有效合成2,3-二取代的喹啉衍生物。相比于其他的邻位官能化苯甲醛（包括邻溴苯甲醛，邻硝基硝基苯甲醛和邻甲氧基苯甲醛），邻氟苯甲醛在本反应[3 + 3]环化中表现出较高的反应活性。该反应的铜催化体系可耐受各种重要的官能团，更重要的是，它为构建含有苯并[c]吖啶结构单元的化合物提供了可行的方案。这一工作以“Copper-Catalyzed Formal [3 + 3] Annulations of Arylketoximes and o-Fluorobenzaldehydes: An Entry to Quinoline Compounds”为题在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04138）。该研究工作主要得到了国家自然科学基金（22071211），湖南省科技计划（2019RS2039），湖南省自然科学基金（2020JJ3032），湖南省研究生创新基金会（CX20190482，XDCX2019B091）的支持，该工作由徐振华博士生完成，通讯作者为黄华文副教授。

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