【人物与科研】大连化物所陈庆安团队和沈阳药科大学蒋旭亮教授：钯催化吲唑与异戊二烯的区域发散性偶联研究

导语

二甲基烯丙基相关单元是普遍存在于天然和生物活性化合物的五碳（C5）骨架，这些基团的存在通常对增强分子的亲脂性和促进分子的跨细胞膜渗透具有重要作用。因此，将这些基团组装到重要框架中已成为有机化学和药物发现领域的活跃研究课题。在自然界中，通常使用二甲基烯丙基焦磷酸酯（DMAPP）作为起始材料通过酶催化的生物合成来组装异戊烯基和反异戊烯基部分，而它们的异构体较少见。近日，中国科学院大连化学物理研究所陈庆安团队和沈阳药科大学蒋旭亮教授采用正交调控策略实现了钯催化吲唑与异戊二烯的区域发散性偶联，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202100137）。

Figure 1. (A) Biosynthesis pathway for dimethylallyl units (B) Pd-catalytic regiodivergent dimethylallylation of indazole with isoprene

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

陈庆安研究员课题组简介

中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、呼延成副研究员等11位工作人员和16位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和过渡金属催化。目前研究兴趣包括：1）基于生物代谢的基本原理，发展仿生催化合成；2）过渡金属催化烯烃和炔烃的高效不对称转化；3）发展大宗化学品的绿色转化。

课题组网站：

http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm

陈庆安研究员简介

陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。自开展研究工作以来，先后在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章44篇，总引用次数为2482次，平均引用56次（截止2020年9月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。

前沿科研成果

钯催化吲唑与异戊二烯区域发散性偶联反应研究

大宗化学品异戊二烯由于其低成本和易大规模生产的特点，可以作为一种有吸引力的前体用于化学合成二甲基烯丙基衍生分子。受酶催化合成多种二甲基烯丙基产物的启发，以及课题组前期对异戊二烯的区域选择性的调控（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5438; Chem. Sci. 2019, 10, 9560; Eur. J. Org. Chem 2019, 6510; Chin. J. Catal 2020, 41,1401; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19115），中国科学院大连化学物理研究所陈庆安研究员团队和沈阳药科大学蒋旭亮副教授发展了一种钯催化吲唑与异戊二烯区域发散性偶联（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202100137）。通过配体效应调控实现异戊二烯的区域选择性（1,2-加成和4,3-加成），通过添加剂调控实现吲唑N¹和N²的不同位置戊烯基化反应的调控。通过该催化方法可以简洁高效地构建一系列含戊烯基吲唑并将底物拓展到吡唑。本论文的亮点在于催化氢官能化反应中亲核和亲电位点的正交控制。

Scheme 1. Substrate scope towards 1,2-adducts and 4,3-adducts

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Scheme 2. Substrate scope towards 4,3-adducts at N¹-site

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。对于三种不同药物PI3Kα/γ inhibitor （Pictilisib）、Syk-selective inhibitor（GS-9973）和ROCK₁ inhibitor的后期修饰。该反应丰富了异戊二烯的区域选择性以及对通过添加剂调控实现底物不同反应位点这一策略具有重要的借鉴意义。

Figure 2. Late-stage modification of bioactive molecules

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过机理实验作者发现，在采用配体L5时，N²位置上的1,2-加成异构体为动力学产物。而采用L7为配体时，该催化体系可以生成热力学稳定的N²位置上的4,3-加成异构体。如果将反应助剂由磷酸变为BEt₃时，反应则生成N¹上的4,3-加成产物。作者推测BEt₃对吲唑的N²位有配位作用，使得N¹位变成优势的亲核位点。对中间体进行核磁表征和理论计算支持了这一结论。

Figure 3. Proposed mechanism towards N²-hydroamination

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：综上，作者采用正交调控策略发展了钯催化吲唑与异戊二烯区域发散性偶联反应，生成各种N-戊烯基取代吲唑和吡唑，并成功对药物进行后期修饰。

该工作以“Orthogonal Regulation of Nucleophilic and Electrophilic Sites in Pd-Catalyzed Regiodivergent Couplings between Indazoles and Isoprene”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202100137）上，第一作者为沈阳药科大学联合培养硕士研究生姜文爽和中国科学院大连化学物理研究所季定纬博士。通讯作者为沈阳药科大学蒋旭亮副教授和大连化物所陈庆安研究员（论文作者：Wen-Shuang Jiang, Ding-Wei Ji, Wei-Song Zhang,Gong Zhang, Xiang-Ting Min, Yan-Cheng Hu, Xu-Liang Jiang,and Qing-An Chen）。上述研究工作得到了大连市优秀青年科学人才资助项目、国家自然科学基金资助项目（22071239、21801239）和辽宁省振兴人才计划资助项目（XLYC1807181）。

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