【有机】Angew：二级芳胺的sp3 C-H官能团化反应

在有机合成中，芳胺是一类重要的合成砌块，在药物及农用化学品中广泛存在。在合成化学中，芳胺在极性反应及自由基反应中的研究也得到了广泛的关注。事实上，由于氮原子的电子特性及芳环稳定电子的作用，芳胺作为一种电子供体在氧化还原反应中得到了较为广泛的应用。然而，氮原子的取代基在芳胺的单电子转移过程中具有很大的影响。例如，在N,N-二甲基苯胺中，α-苯胺基烷基自由基中间体B在光催化剂作用下很容易生成。然而，由N-甲基苯胺生成α-苯胺基烷基自由基却没有报道。研究人员发现在众多的光催化反应中，反应在脱去甲基后，并不会再次脱去剩余的甲基或烷基。从更广泛的意义上来说，直接由2得到3难以实现（Scheme 1A）。这不仅在光催化领域颇具挑战，在其他催化领域（如过渡金属催化）也是一个具有挑战性的转化。

1和2具有相似的氧化还原性质，2不能再次发生脱烷基化反应主要是由于电子回传效应（BET）。事实上，Dinnocenzo和Mariano课题组的研究表明，C的脱质子过程很慢，这就使得反应通过电子回传重新产生了2。C的脱质子速率可以通过在芳香环中引入吸电基团来提高，但这又使得刚开始的单电子转移过程更加困难。因此，电子转移与脱质子过程的相互作用抑制了二级N-烷基苯胺的sp³ C-H官能团化反应的发展。迄今为止，获得自由基D的方法只能依赖于特殊底物，如N-苯基甘氨酸2a、α-硅基衍生物2b。最近，英国曼彻斯特大学的Daniele Leonori课题组采用加入三级胺的方式平衡了电子转移过程与脱质子过程，实现了α-苯胺基烷基自由基的高效生成，进一步促进了二级N-烷基苯胺的sp³ C-H官能团化反应的发展。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202100051）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这项研究起源于作者的一个偶然发现，作者在循环伏安实验时发现，在2中加入三乙胺或哌啶可以降低2的氧化电势（Scheme 2A）。作者猜测这是由于2与加入的胺类化合物之间产生了氢键作用，增加了氮原子的电子密度。据此，作者提出了反应的机理设计：首先二级胺在光催化剂作用下被氧化为自由基D；D作为一种亲核性自由基，可以与Co催化剂结合，并产生脱氢过程，生成亚胺4；4经水解可以得到最终产物3（Scheme 2B）。

为了验证这个设想，作者采用2作为模板底物进行条件优化，通过对光敏剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆为光催化剂、Co(dmgH)(dmgH₂)Cl₂为Co催化剂、乙腈为溶剂，底物在蓝光照射下反应，最终可以93%的收率得到脱甲基化产物。值得一提的是，作者在反应中检测到了甲醛及H₂的生成，这从侧面也验证了之前的设想。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 2C）。其中，底物的电性及位阻对于反应没有明显的影响。除了N-甲基苯胺类底物，作者进一步将反应的底物范围扩展到了N-烷基苯胺，烷基取代基包括苄基、一级及二级烷基。此外，这个催化体系对于一些复杂底物，如primaquine等也有着很好的效果。

探索了N-脱烷基化反应之后，作者随后将α-苯胺基烷基自由基应用于[3+2]反应，构建了一系列多取代的吡咯烷酮化合物（Scheme 3）。此外，这类自由基还可以用于：1）Giese烷基化反应；2）自由基阴离子的芳基化反应；3）1,2-二胺的合成，这显示了这类化学的强大之处。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Daniele Leonori课题组利用光催化体系实现了二级N-烷基苯胺向α-苯胺基烷基自由基的转化，并展示了这个自由基在C-C键构建中的广泛应用，为二级胺的sp³ C-H的官能团反应提供了新的思路。

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